Вотриент таблетки покрытые пленочной оболочкой по 200мг флакон 30шт

Действующее вещество: пазопаниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопанибу (в форме пазопанибу гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171) оболочка Opadry Pink

YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Ликарcька форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

Таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТC L01XE11.

Фармакодинамика

ВотриентТМ является средством для перорального применения, мощным багатомишеневим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] -1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] -α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль / мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилювання рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований

in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирования в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетических мета данных 31 клинического исследования пазопанибу, который был назначен в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, в 19% пациентов с HLA-B * 57: 01 геном и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз выше верхней границы нормы (ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA-B * 57: 01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

После

Перорального приема разовой дозы пазопанибу 800 мг у пациентов с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0-11,9 часов), а значение AUC(0-∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг × ч/мл. Ежедневный прием препарата вызывает рост AUC(0-T) в 1,23-4 раза. При увеличении дозы ВотриентуТМ более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопанибу возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение ВотриентуТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому ВотриентТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопанибу 400 мг увеличивало AUC(0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2 часа по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопанибу и уровень абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, учитывая такое возможно увеличение всасывания препарата, таблетки ВотриентуТМ не нужно измельчать (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопанибу с белками плазмы крови у человека in vivo составляло более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопанибу опосредованный преимущественно CYP3A4 за незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приема рекомендованной дозы 800 мг. Выведение препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет <4% от принятой дозы.

Лечение местно распространенной и / или метастатической почечноклеточного карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получали химиотерапию, за исключением пациентов с стромальных опухолью желудочно-кишечного тракта или Липосаркома.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопанибу в микросомах печени человека опосредованное преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопанибу.

ИнгибиторыCYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопанибу (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Сmax пазопанибу на 66% и 45% соответственно по сравнению с применением пазопанибу (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопанибу увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 мг до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопанибу до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопанибу будет подобна таковой, наблюдаемой после применения 800 мг пазопанибу 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопанибу будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопанибу отдельно.

Одновременное применение с ВотриентомТМ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например таких, как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопанибу. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопанибу в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопанибу, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp вместе с 800 мг ВотриентуТМ обусловило повышение уровня AUC(0-24) и Cmax пазопанибу примерно на 50-60% по сравнению с применением только 800 мг ВотриентуТМ. Одновременное применение ВотриентуТМ и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниба, приводит к увеличению концентраций пазопанибу в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопанибу с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильном ингибитора CYP3A4 следует уменьшать дозу пазопанибу до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. Раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует дальше уменьшать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4, P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопанибу в плазме крови. Одновременное применение пазопанибу с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопанибу, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным индуцирующих действием на этот фермент.

Влияние ВотриентуТМна другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальную индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых ВотриентТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что ВотриентТМ не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) в онкологических пациентов. ВотриентТМ приводит к увеличению средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение ВотриентуТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг /м² 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими оральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторное влияние на эти белки.

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение ВотриентуТМ и симвастатина

Совместное применение ВотриентуТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии ВотриентомТМ увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось в 126 с 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), которые попутно принимали симвастатин. Если у больного, как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозированию ВотриентуТМ и прекратить применение симвастатина (см. Раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять ВотриентТМ с другими статинами, поскольку данных по оценке риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи на ВотриентТМ

Применение ВотриентуТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому ВотриентТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопанибу с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопанибу примерно на 40% (AUC и Cmax),поэтому следует избегать применения пазопанибу вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопанибу принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом

Н2рецептора рекомендуемую дозу пазопанибу принимать без еды хотя бы за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста Н2рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1 час до или через 2 часа после приема короткого антацидов.

Влияние на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальные) на фоне применения ВотриентуТМ. В клинических исследованиях с ВотриентомТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось о изолированное повышение уровня АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больше риск умеренного (АЛТ> 3 ВГН) или значительного (АЛТ> 8 ВМН) повышение АЛТ. Пациенты, которые являются носителями HLA-B * 57: 01 аллеля, также имеют больший риск повышений уровня АЛТ, связанного с применением ВотриентуТМ. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение ВотриентомТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточный содержание печеночных ферментов перед началом лечения ВотриентомТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения. Затем контроль следует проводить на

3-м и четвёртого месяца лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические показания.

Для пациентов с исходными (до начала лечения) уровнями общего билирубина

≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН и 8 ВМН могут продолжать лечение ВотриентомТМ в условиях еженедельного контроля состояния функции печени, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ> 8 ВМН должны прекратить прием ВотриентуТМ, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения ВотриентуТМ расценены как такие, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение ВотриентомТМ в меньшей дозе

(400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения ВотриентуТМ снова наблюдается повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ> 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина> 2 ВМН, нужно окончательно отменить ВотриентТМ. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровня этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов с только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее установленный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение ВотриентуТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг ВотриентуТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5-3 раза ВМН независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейших рекомендаций по коррекции дозы учитывая результаты печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопанибу наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения ВотриентомТМ)и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в сочетании со снижением дозы или перерывом в лечении ВотриентомТМ в соответствии с клинического состояния больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического АД ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст.) на фоне лечения ВотриентомТМ развивается в ранние сроки (в примерно в 40% случаев она развивается до 9 суток, в примерно 90% случаев - в первые 18 недель ). ВотриентТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы ВотриентуТМ.

Синдром задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии.

При применении ВотриентуТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии / задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение ВотриентомТМ следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит

Относительно изл, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение в развитии изл, что связано с пазопанибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами по ИЗЛ / пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлен развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопанибу у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточного карциному пазопанибом по сравнению с сунитиниб, у пациентов, имевших контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушение функции миокарда наблюдали в 13% (47/362) пациентов группы пазопанибу, по сравнению с 11% (42/369) пациентов группы сунитиниб. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%) в ходе клинических исследований ИИИ фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, проходили измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось в 11% (15/140) в группе, получавшей ВотриентТМ, по сравнению с 3% (1/39) в группе, получавшей плацебо. В 13 из 15 субъектов, получавших ВотриентТМ, была сопутствующая артериальная гипертензия, могла заострять сердечные нарушения у пациентов с факторами риска (например предварительно леченных антрациклинами) путем увеличения сердечного постнагрузки. Следует контролировать давление крови и быстро его корректировать, применяя комбинацию антигипертензивных средств и ВотриентуТМ, меняя дозировку (перерыв в лечении и повторный начало в уменьшенной дозе в соответствии с клинического состояния). Следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с факторами риска нарушения функции сердца рекомендуется проверять исходный уровень фракции выброса левого желудочка и контролировать его потом.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований по изучению ВотриентуТМ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). ВотриентТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении ВотриентуТМ рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически во время терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований по изучению ВотриентуТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящих ишемических атак на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. ВотриентТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют повышенный риск тромботических явлений или имели такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучались у пациентов, которые имели тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должна основываться на оценке соотношения польза / риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

Во время клинических исследований действия ВотриентуТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечноклеточного карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения ВотриентуТМ в качестве монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечения ВотриентомТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения ВотриентомТМ наблюдался обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. ВотриентТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, по изучению ВотриентуТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. ВотриентТМ не изучали у пациентов, в анамнезе имели эпизоды кровохарканье, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. ВотриентТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенное риск геморрагических явлений.

Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований по изучению ВотриентуТМ были случаи перфорации и образования свищей ЖКТ на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. ВотриентТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования свищей ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния ВотриентуТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию ВотриентомТМ следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии ВотриентомТМ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживления операционной раны. ВотриентТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоиз.

Во время клинических исследований по изучению ВотриентуТМ были случаи развития гипотиреоизу на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований по изучению ВотриентуТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. ВотриентТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальные.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия ВотриентуТМ в сочетании с пеметрекседом (немелкоклеточным раком легких) и лапатиниба (рак шейки матки) были приостановлены ранее из предостережения относительно повышенной токсичности и / или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. ВотриентТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, ВотриентТМ может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому ВотриентТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Если ВотриентТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. Раздел«Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействия.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопанибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопанибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например иринотекана), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Фертильность.

ВотриентТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению ВотриентуТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. ВотриентТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если ВотриентТМ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопанибу и в течение 2 недель после отмены пазопанибу.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение минимум 2 недель после приема последней дозы пазопанибу, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров - беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

Сегодня безопасность применения ВотриентуТМ в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, выводится пазопаниб в грудное молоко, поэтому во время лечения ВотриентомТМ необходимо прекратить кормление грудью.

До сих пор не проводилось исследований влияния ВотриентуТМ на способность управлять автомобилем или возможность работать с механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопанибу, его неблагоприятное воздействие на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций ВотриентуТМ.

Лечение ВотриентомТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая доза ВотриентуТМ для лечения почечноклеточного карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

ВотриентТМ следует принимать за приемами пищи (по крайней мере за час до еды или через 2 часа после нее) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

ВотриентТМ следует принимать не разжевывая, запивая водой, убедившись в том, что таблетка не поломана но не раздавленная (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Коррекция дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозировки - как при увеличении, так и при уменьшении дозы - выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза ВотриентуТМ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения ВотриентуТМ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение ВотриентуТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопанибу, учитывая низкий уровень экскреции пазопанибу и его метаболитов через почки, коррекции дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопанибу и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы о нарушении функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяются как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ, доза составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) дозу ВотриентуТМ необходимо снизить до 200 мг в сутки. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) в связи с этим назначение ВотриентуТМ таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ВотриентуТМ у детей до сих пор не изучены (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях изучались дозы ВотриентуТМ до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующим токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки ВотриентуТМ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанибу нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанибу, поскольку этот препарат существенно не выводится почками и во многом связывается с белками плазмы крови.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n = 290), расширенном исследовании (VEG107769, n = 71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n = 225) и рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности в параллельных группах фазы III (VEG108844, n = 557), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанибу (всего n = 1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (СМТ) (VEG110727, n = 369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n = 142), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанибу (общая популяция для оценки безопасности n = 382) у лиц с СМТ.

Наиболее важными серьезными побочными эффектами, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и свищи в ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа « пируэт »и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали у <1% пациентов, получавших лечение. Другие важные серьезные нежелательные реакции, идентифицированы в исследованиях у пациентов с СМТ, включали венозные тромбоэмболические явления, дисфункция левого желудочка и пневмоторакс.

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких / кровохарканье, отклонения показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные побочные реакции (возникли по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и ПГТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативный сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, снижение массы тела, боль, повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологии «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10), часто

(≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1 / 10000, <1/1000).

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований.

¨ Побочное действие не считается связанной с применением пазопанибу в пилотном клиническом исследовании для этого показания.

* Побочные эффекты по данным постмаркетингового применения.

# Для подробной информации см. «Особенности применения».

У пациентов восточноазиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

2 года.

Хранить препарат при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой имеет защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С. А., Испания /

Glaxo Wellcome SA, Spain.

Адрес

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед,

Прайори Стрит, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ Великобритания /

Glaxo Operations UK Limited,

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom

Глаксо Веллком С. А.,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания /

Glaxo Wellcome SA,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.