Общие
Перед тем как начинать терапию тенофовир дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. Ниже разделы «Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B»).
ВИЧ-1. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением Виреад существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Мероприятий по предотвращению передачи нужно принять в соответствии с национальными рекомендациями.
Хронический гепатит B. Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
- Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовир алафенамид.
- Виреад не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
- Не рекомендуется одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышение системной экспозиции диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редкие, иногда летальные случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования (250 мг) диданозину, что вводится вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами / нуклеотидами
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки.
Влияние на почки и кости у взрослых
Влияние на функцию почек
Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).
Контроль функции почек
Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовир дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2-4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3-6 месяцев в пациентов, не имеющих факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.
Лечение заболеваний почек
Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовир дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль / л). Прерывание лечения Виреад также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.
Одновременное применение и риск почечной токсичности
Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.
Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Виреада с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом.
Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовир дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы.
Не было проведено клинических оценок тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир - известный нефротоксический лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовир и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем самым почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции почек
Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась очень ограничено у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).
Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе
Есть ограниченные данные о безопасности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Влияние на кости
У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.
В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.
Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, то следует получить соответствующие консультации.
Влияние на почки и кости в педиатрической
Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, оборачиваемость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть индивидуальной основе соотношения польза / риск от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.
Мониторинг функции почек
Функция почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. Выше).
Лечение нарушений функции почек
Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне <3,0 мг/дл (0,96 ммоль / л) у любого педиатрического пациента, получает тенофовир дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовир дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовир дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было обнаружено никакой другой причины.
Одновременное применение и риск развития почечной токсичности
Смотрите выше рекомендации для взрослых.
Почечная недостаточность
Применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовир дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовир дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.
Влияние на кости
Виреад может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестен (см. Раздел «Фармакодинамика»).
Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и / или нефролога.
Болезни печени
Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.
Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью> 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.
Обострение гепатита
Обострения во время лечения. Спонтанные обострение хронического гепатита типа B является относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.
Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о острый приступ гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострение после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничений. Однако сообщалось о тяжелых обострения, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.
Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовир пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.
Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ / HBV тенофовир дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. Выше «Обострение гепатита»).
Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С
При применении тенофовир дизопроксила фумарата с ледипасвиром / софосбувир, софосбувир / велпатасвиром или софосбувир / велпатасвиром / воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовир в плазме, особенно когда применить вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащий тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовир дизопроксила фумарата с ледипасвиром / софосбувир, софосбувир / велпатасвиром или софосбувир / велпатасвиром / воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлено. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвиру / софосбувир, софосбувир / велпатасвиру или софосбувир / велпатасвиру / воксилапревиру с тенофовир дизопроксила фумаратом, предназначенного в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например атазанавиром или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир / софосбувир, софосбувир / велпатасвир или софосбувир / велпатасвир / воксилапревир вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксила фумаратом.
Параметры массы тела и метаболизма
Во время антиретровирусной терапии у пациентов может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией так и с образом жизни. По липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как по увеличению массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для любого конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендаций по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.
Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванного ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и / или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, такие неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Такие результаты нужно учитывать для любого ребенка, которая подверглась воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis Jirovecii.Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.
Сообщалось также о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и / или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.
Пациенты пожилого возраста
Применение тенофовир дизопроксила не исследовалась пациентам старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовир дизопроксила фумарата.
Виреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 300 мг содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы всасывания, не должны принимать этот препарат.