Миопатия /рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, что проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности КФК более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщали о летальных случаях. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ и/или транспорта симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60%) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 года, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациентов тщательно наблюдали и были исключены некоторые, одновременно используемые лекарственные средства, вступали в потенциальном взаимодействии.
В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения - 6,7 года), частота миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Примерно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).
Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, которые получают терапию, основанную на других статинов с подобной эффективностью по снижению холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения ниже дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять препарат, который может потенциально взаимодействовать, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. Ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами»,«Противопоказания»,«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% у пациентов-некитайцев (n = 7367 ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им маленькую дозу.
Пониженная функция белков-переносчиков. При пониженной функции печени белков-переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибирования взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T> C) генотипа.
У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличена системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетического тестирования риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (которых обозначают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение в них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой возможной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК (более чем 5-кратное по сравнению с ВГН) следует провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена дозу симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность при пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень КФК следует измерить до начала лечения в таких ситуациях:
- Пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
- женский пол;
- нарушение функции почек;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
- наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом;
- злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня КФК (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень КФК. Если обнаружено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (> 5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК <5 раз ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия с любой другой причины, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Если симптомы исчезли и уровень КФК вернулся в норму, следует рассмотреть повторный прием того же препарата или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином нужно временно прекратить за несколько дней до обширных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащих кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. «Противопоказания»).
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.
Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревир, телапревиром, эритромицин, кларитромицин, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивают AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время применения данных препаратов и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Более того, следует с осторожностью применять одновременно симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать совместного приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатии.
Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после отмены фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолиз (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапиду и симвастатина в дозах более 40 мг в сутки (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующее влияние на CYP3A4, попутно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза - 20 мг симвастатина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме и повышение риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвиру и гразопревиру с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) каждый из этих препаратов может вызвать миопатии.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с эзетимиба в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отличалась. Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Нужно тщательно наблюдать за пациентами относительно появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.
В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранту 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии у пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовали, риск развития мышечных токсических эффектов может быть похожим на таковой при приеме ниацина.
Влияние на печень. В процессе клинических исследований в нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в> 3 раза ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, потом через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять(например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с КФК может указывать на миопатии (см. Выше «Миопатия/рабдомиолиз»).
В постмаркетинговый период редко сообщали о печеночную недостаточность (в том числе летальную) у пациентов, принимавших статины, учитывая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии и желтухи во время лечения симвастатином следует немедленно прервать терапию. Если не найдено другой причине таких симптомов, не следует снова начинать прием симвастатина.
Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющих алкоголем.
При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающей средствами, сообщалии о умеренное (<3 раз ВМН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет. Есть доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и в некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлиять на уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает пользу снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела> 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными установок.
Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у пациентов пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте от 65 лет, получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, которые оказывались клинически или лабораторными показателями, не отмечено.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.