Фармакодинамика
Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
- Влияние на биосинтез карнитина.
Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаин гидроксилазы, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента - активированных форм недоокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.
При уменьшении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисления глюкозы и восстанавливается транспортировки АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.
В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтетазы, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.
При уменьшении концентрации мельдонию биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что в основе эффективности действия мельдонию лежит повышение толерантности к клеточного нагрузки (при изменении количества жирных кислот).
- Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргическую системе.
Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов - ГББ-эргическую система, которая обеспечивает перенос нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина - ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованные форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При уменьшении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.
Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В противоположность этому ГББ-гидроксилазы «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний как сам, заменяя «медиатор», так и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате растет общая метаболическая активность и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуща миокардиопротекторна действие (в т. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.
Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия нагрузки).
Анализ клинических данных о курсовое применение мельдонию при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество глицерил тринитрат, что применяется. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньше действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами.
Особенно важна способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, считают эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.
Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.
Хроническая сердечная недостаточность.
В отношении многих клинических исследованиях анализировалась роль мельдонию при лечении хронической сердечной недостаточности в результате ИБС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также к объему выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.
В отдельном исследовании проверена эффективность мельдонию в случае сердечной недостаточности NYHA I-III функционального класса средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием пациенты, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу и функционального класса. Установлено, что применение мельдонию улучшает инотропное функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. Однако отмечено, что мельдоний может вызвать незначительную гипотензии. Другие возможные побочные эффекты мельдонию - аллергические реакции кожи, головные боли, ощущение дискомфорта в эпигастрии.
В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний следует применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.
Влияние на ЦНС.
В экспериментах на животных установлены антигипоксическое действие мельдонию и действие, способствует мозговом кровообращении. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.
Препарат присуща стимулирующая действие на ЦНС - повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессорных действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопления катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов против изменений, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях.
Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.
Изучен процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты проверки терапевтической активности мельдонию свидетельствуют о его дозозависимое положительное воздействие на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстанавливаемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентного качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же, он устраняет психологические нарушения.
Мельдонию присущ положительное влияние на функцию нервной системы - уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.
Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшения координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика
Всасывания
После однократного приема дозы максимальная концентрация в плазме крови (max) составляет 2,23-2,43 мкг/мл, а после применения повторных доз - 2,77 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет 1-3 часа. Биодоступность при пероральном введении составляет 78%. Еда немного задерживает всасывание.
Распределение
Мельдоний с кровотока быстро распределяется в тканях. Объем распределения составляет 88,07 ± 8,56 л связь с белками плазмы составляет 78%. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер.
Метаболизм
При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.
Вывод
В выводе мельдонию и его метаболитов из организма имеет значение почечная экскреция. После приема внутрь разовой дозы полупериод раннего вывода мельдонию (t1/2) составляет примерно 3,5-4 часа. При применении повторных доз период полувыведения отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накопления мельдонию в плазме крови.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдонию или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдонию) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое воздействие мельдонию, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию. При исследовании токсичности на крысах при применении мельдонию в дозе 100 мг/кг установлено окраски печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдонию (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения больших доз 400-800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети
Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдонию детям, поэтому применение препарата такой категории пациентов противопоказано.