Влияние на скелетные мышцы.
Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется болью или слабостью в мышцах в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) в более чем 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальних мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; при биопсии мышц обнаруживают некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.
Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата «Торзакс®». Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения, на миопатию.
Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревир, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата «Торзакс®» и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риск, а также тщательным образом наблюдать за состоянием пациентов, относительно выявления любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости, в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении доз препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких ситуациях целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Терапию препаратом «Торзакс®» следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролированные судороги).
Нарушение функции печени.
Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические лекарственные средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Во время клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышение показателей функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не было связано с возникновением желтухи или другими клиническими признаками и симптомами. При снижении дозы аторвастатина, перерыве или полном прекращении приема препарата уровень трансаминаз возвращался к значениям, наблюдаемым до лечения или приблизительно до уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.
Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать повторно анализы в случае клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. Если серьезные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, желтухой появляются во время приема препарата, лечение следует прекратить немедленно. Если другая причина развития серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.
С осторожностью следует назначать «Торзакс®» у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. «Торзакс®» противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).
Ендокринная функция.
Сообщалось о повышении уровня Hba1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Эффекты, если таковые имеются, а именно гипофизарно-гонадные, у женщин в пременопаузальный период неизвестны. Следует соблюдать осторожность, если статины назначают одновременно с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Геморрагический инсульт.
Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и меньше месяцев до начала лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), повышает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного инсульта повышался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и число случаев сердечно-сосудистых заболеваний.
Перед началом лечения.
Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровни КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, способствующих развитию рабдомиолиза; в случаях возможного увеличения концентрации в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах населения, в том числе генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).
В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение данным препаратом не начинают.
Определение уровня КФК.
Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может приводить к неточным результатам. При значительном повышении исходных уровней КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.
Во время лечения:
- Пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о всех случаях возникновения боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;
- если подобные симптомы возникают у пациента во время лечения аторвастатином, тогда необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) препарат необходимо отменить;
- в случае, если мышечные симптомы тяжелой степени и вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, лечение необходимо прекратить;
- если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначить аторвастатин или другой препарат из группы статинов, снизив его дозу и постоянно наблюдая пациента;
- лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его возникновение.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами.
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, ниацина и эзетимиба. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.
Интерстициальное заболевание легких.
Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общие признаки ухудшения состояния (слабость, потеря веса, лихорадка). При возникновении подозрений на интерстициальное заболевание легких лечение статинами следует прекратить.
Ограничения применения.
Препарат не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинив является повышение уровня хиломикрона (тип I и V по классификации Фредриксона).
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или нарушениями абсорбции.
1 таблетка по 10 мг содержит лактозы 45,82 мг;
1 таблетка по 20 мг содержит лактозы 91,63 мг;
1 таблетка по 40 мг содержит лактозы 183,26 мг;
1 таблетка по 80 мг содержит лактозы 366,53 мг.