Фармакодинамика
Эпросартан является мощным, непептидным, активным при пероральном приеме, небифенильным, нететразольним блокиратором рецепторов ангиотензина II, селективно связывается с AT1-рецепторами. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным активным гормоном ренин-ангиотензин-. Он играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT1-рецепторами в различных органах и тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и оказывает такие важные биологические эффекты, как сужение кровеносных сосудов, задержка натрия и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II участвует в формировании гипертрофии сердца и сосудов путем его влияния на рост гладких мышечных клеток сосудов и сердца.
Эпросартан препятствует влиянию ангиотензина II на АД, почечный кровоток и выделение альдостерона у здоровых лиц. Снижение артериального давления сохраняется в течение 24 часов без возникновения постуральной гипотензии после приема первой дозы. Прекращение лечения эпросартаном не вызывает резкого повышения артериального давления (синдрома отмены).
У больных артериальной гипертензией снижение артериального давления после приема эпросартана не сопровождается изменением частоты сердечных сокращений.
Во время открытого слепого рандомизированного проспективного исследования MOSES (заболеваемость и смертность после инсульта, эпросартан сравнивался с нитрендипина для вторичной профилактики) 1405 больных артериальной гипертензией с цереброваскулярными событиями в анамнезе лечились или эпросартаном, или нитрендипина. В группе эпросартана 78% пациентов получали дозу 600 мг ежедневно и 12% дозу до 800 мг в сутки. В группе нитрендипина 47% получали препарат в дозе 10 мг и 42% - 20 мг в сутки (11% - до 40 мг). Первичная комбинированная конечная точка состояла из общей смертности, цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, удлиненный оборотный ишемический неврологический дефицит, инсульт), а также сердечно-сосудистых осложнений (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, легочная эмболия и летальные сердечные аритмии), включая рецидивы событий. Целевой артериальное давление хорошо достигался в обеих группах лечения и поддерживался на протяжении всего исследования. По первичной конечной точкой было показано достоверно лучший результат в группе эпросартана (снижение риска на 21%). В первом анализе событий снижение риска составило 12% для цереброваскулярных и 30% для сердечно-сосудистых конечных точек. Эти результаты были достигнуты главным образом за счет снижения частоты транзиторной ишемической атаки/удлиненного оборотного ишемического неврологического дефицита, нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности. Общая смертность была меньше в группе нитрендипина. Так, в группе эпросартана умерло 57 пациентов с 681 по сравнению с 52 пациентами с 671 в группе нитрендипина (относительный риск 1,07; 95% ДИ 0,73-1,56; p = 0,725). Летальный и нелетального инфаркта миокарда развился у 18 пациентов в группе эпросартана по сравнению с 20 в группе нитрендипина, инсульт - в 36 по сравнению с 42 пациентами соответственно, что свидетельствует об эффективности эпросартана по сравнению с нитрендипина. Для первичной конечной точки эффект эпрозартана оказался более выраженным у пациентов, не получающих бета-адреноблокаторов.
У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на уровень глюкозы, триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови натощак.
Теветен нарушает механизмов саморегуляции функции почек. У здоровых лиц эпросартан улучшает эффективный почечный кровоток. Эпросартан поддерживает функцию почек у пациентов с эссенциальной гипертензией и пациентов с почечной недостаточностью. Эпросартан не умаляет скорость клубочковой фильтрации у здоровых мужчин, у пациентов с артериальной гипертензией и пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Эпросартан вызывает натрийуретический эффект у здоровых лиц, находящихся на низкосолевой диете. Эпросартан можно безопасно применять пациентам с эссенциальной гипертензией и больным с почечной недостаточностью различной степени тяжести без причинения задержки натрия или ухудшения функции почек.
Эпросартан существенно не влияет на выделение мочевой кислоты.
Эпросартан не усиливает эффектов, связанных с активацией брадикинина, опосредованной АПФ (АПФ), например кашля. В ходе исследования, целью которого было сравнение частоты возникновения кашля у больных, лечившихся эпросартаном, и больных, принимавших ингибитор АПФ, частота сухого постоянного кашля у пациентов, лечившихся эпросартаном (1,5%), была достоверно ниже (р <0 , 05), чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (5,4%). Частота кашля любого характера была также значительно ниже (р <0,05) у больных, принимавших эпросартан (21,2%), чем у больных, принимавших ингибитор АПФ (29,9%). В ходе другого исследования, направленного на изучение частоты возникновения кашля у пациентов, ранее страдавших от кашля при применении ингибиторов АПФ, частота сухого постоянного кашля была 2,6% в группе эпросартана, 2,7% - в группе плацебо и 25% - в группе ингибитора АПФ. Разница частоты сухого постоянного кашля в группе больных, принимавших эпросартан, в группе больных, принимавших ингибитор АПФ, была статистически достоверной (р <0,01), тогда как такой разницы при применении эпросартана и плацебо не было. Частота возникновения кашля любого характера была также существенно ниже (р <0,01) при применении эпросартана, чем при применении ингибитора АПФ, и незначительно отличалась при приеме плацебо. Кроме того, общий анализ результатов 6 двойных слепых клинических исследований, которые включали 1554 больных, показал, что частота кашля при спонтанными сообщениями больных, принимавших эпросартан, была такого же уровня (3,5%), что и у больных, принимали плацебо (2,6%).
По данным трех клинических исследований (n = 791), эффект эпросартана на снижение артериального давления был по крайней мере таким же, как и эффект ингибитора АПФ эналаприла, с тенденцией к большей эффективности эпросартана.
Применение ингибитора АПФ в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II исследованы в ходе двух масштабных рендомизованих контролируемых исследований (ONTARGET (глобальные исследования применения тельмизартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследования диабетической нефропатии).
ONTARGET - это исследование, проводилось с участием пациентов с анамнезом сердечно-сосудистого или инсульта заболевания, или сахарного диабета II типа, сопровождались признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHROND - это исследование, которое проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Вышеуказанные исследования показали отсутствие существенного положительного влияния при заболевании почек и / или сердечно-сосудистой системы или снижения уровня смертности, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и / или снижение артериального давления по сравнению с монотерапией. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты имеют значение также для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина II.
В связи с вышеизложенным, не рекомендуется одновременное применение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (применение алискирена пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) было проведено с целью изучения пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом II типа и хронической почечной недостаточностью, заболеваниями сердечно-сосудистой системы или с комбинацией этих заболеваний. Исследование закончилось досрочно из-за повышения риска возникновения побочных реакций. Отмечалось увеличение частоты случаев инсульта и летальных исходов, а также возникновения побочных эффектов, в т. ч. серьезных (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек), в группе применения алискирена по сравнению с группой, применяла плацебо.
Фармакокинетика
Биодоступность эпросартана после однократного приема дозы 300 мг составляет 13% вследствие его ограниченной абсорбции. Пик концентрации эпросартана в плазме крови после приема натощак наблюдается через 1-2 часа. По данным исследования фармакокинетики эпросартана в зависимости от дозы, концентрация в плазме крови была пропорциональной дозе при применении доз от 100 до 200 мг и менее пропорциональной при применении доз от 400 до 800 мг. Период полувыведения эпросартана после перорального применения обычно составляет 5-9 часов. При длительном применении эпросартан существенно не накапливается. Применение эпросартана с пищей приводит к незначительной задержки абсорбции с изменением менее чем на 25% показателей Cmax и AUC, не имеет существенных клинических последствий.
Связывание с белками плазмы крови эпросартана является высоким (98%) и постоянным в диапазоне терапевтических концентраций. Связывание с белками не зависит от пола, возраста, нарушение функции печени или наличии легкой / умеренной почечной недостаточности у пациента, но уменьшается у некоторых пациентов с тяжелой почечной недостаточности.
У человека после перорального и внутривенного введения 14С-эпросартана эпросартан был единственным соединением, выявленным в плазме крови и кале. Примерно 20% радиоактивного эпросартана выводится с мочой в виде ацилглюкуронида и 80% - в неизмененном виде эпрозартана.
Объем распределения эпросартана составляет 13 л. Общий клиренс равен 130 мл/мин. Эпросартан выводится с мочой и желчью. После введения 14С-эпросартана примерно 61% радиоактивности обнаруживается в кале и примерно 37% - в моче. После приема 14С-эпросартана примерно 90% радиоактивности обнаруживается в кале и около 7% - в моче.
Значение AUC и Cmax эпросартана увеличиваются у лиц пожилого возраста (в среднем примерно в 2 раза), но это не требует изменения дозировки.
Значение AUC эпросартана увеличиваются (в среднем на 40%) без изменения Cmax у больных с печеночной недостаточностью, также не требует изменения дозировки.
Значение AUC и Cmax эпросартана примерно на 30% выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) и на 50% выше у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Никаких изменений дозирования не требуется.
У женщин и мужчин фармакокинетика эпросартана не отличается.
