Фармакодинамика
Механизм действия
Тафлупрост является фторсодержащих аналогом простагландина F2α. Тафлупростова кислота -биологически активный метаболит тафлупросту - является высокоактивным и селективным агонистом рецептора простагландинов FP человека. Тафлупростова кислота имеет в 12 раз большую аффинность к рецептору FP, чем латанопрост. Фармакодинамические исследования на обезьянах показывают, что тафлупрост уменьшает внутриглазное давление путем повышения увеосклерального оттока водянистой влаги.
Фармакодинамические эффекты
Тафлупрост является соединением, эффективно снижает внутриглазное давление. В ходе исследования, в котором изучали влияние метаболитов тафлупросту на уменьшение внутриглазного давления, лишь тафлупростова кислота приводила к значительному уменьшению внутриглазного давления.
Клиническая эффективность
Уменьшение внутриглазного давления начинается через 2-4 часа после первого введения препарата, а максимальный эффект достигается через 12 после закапывания. Продолжительность эффекта сохраняется в течение не менее 24 часов.
Базовые исследования препарата тафлупросту, содержащий консервант хлорид бензалкония, продемонстрировали эффективность тафлупросту как средства монотерапии и наличие у него аддитивного эффекта в случае введения в качестве дополнительного средства при лечении тимололом.
В исследовании продолжительностью 6 месяцев тафлупрост обнаружил значительный эффект снижения внутриглазного давления на 6 - 8 мм рт. ст. в случае его введения в разные моменты времени в течение дня, по сравнению с 7 - 9 мм рт. ст., которые достигались при введении латанопроста. В другом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев тафлупрост уменьшал внутриглазное давление на 5 - 7 мм рт. ст. по сравнению с 4 - 6 мм рт. ст., которые достигались при применении тимолола. Эффект снижения внутриглазного давления, обусловленный действием тафлупросту, сохранялся и во время продолжения этих исследований в период до 12 месяцев. В исследовании продолжительностью 6 недель сравнивали эффект снижения внутриглазного давления тафлупросту с его носителем в условиях одновременного применения с тимололом. По сравнению с исходными значениями (измеренным после 4-недельного начального курса лечения, во время которого применялся тимолол), дополнительный эффект снижения внутриглазного давления составлял 5 - 6 мм рт. ст. в группе тимолол-тафлупрост и 3 - 4 мм рт. ст. в группе тимолол-носитель. Рецептуры тафлупросту с добавлением и без добавления консерванта имели аналогичный эффект снижения внутриглазного давления более 5 мм рт. ст. в небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным периодом лечения. Более того, в исследовании продолжительностью 3 месяца, проводилось в США с целью сравнения рецептуры тафлупросту без добавления консерванта с рецептурой тимолола без добавления консерванта, эффект тафлупросту по снижению внутриглазного давления составлял от 6,2 до 7,4 мм рт. ст. в разные моменты времени, тогда как эффект тимолола варьировался от 5,3 до 7,5 мм рт. ст.
Фармакокинетика
Всасывания
После внутриглазного введения одной капли тафлупросту, 0,0015% глазных капель, в каждый глаз 1 раз в сутки в течение 8 дней, концентрация тафлупростовой кислоты в плазме была низкой и имела аналогичные профили на 1 и на 8 день. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 10 минут после введения и уменьшались ниже нижнего предела обнаружения (10 пг/мл) еще до окончания первого часа после введения. Средние значения Cmax (максимальная концентрация в плазме) (26,2 и 26,6 пг/мл) и AUC0-last (площадь под кривой концентрация-время с момента введения препарата к определению последней концентрации, поддается количественному измерению) (394,3 и 431,9 пг * мин/мл) были аналогичными в 1 и 8 день, что свидетельствует о достижении равновесной концентрации лекарственного средства в течение первой недели после внутримышечного введения. Статистически значимые различия системной биодоступности между рецептурами, содержащих и не содержали консервант, зафиксированы не были.
В ходе исследования на кроликах всасывания тафлупросту в жидкую жидкость было сопоставимым после однократного закапывания в глаза тафлупросту, 0,0015% глазных капель, без добавления или с добавлением консерванта.
Распределение
У обезьян не наблюдалось особого распределения радиоактивно меченого тафлупросту в радужной оболочке-цилиарной теле или сосудистой оболочке, учитывая пигментный эпителий сетчатки, что указывает на низкую аффинность к пигмента меланина. В ходе исследования на крысах методом авторадиографии всего тела максимальная концентрация радиоактивности наблюдалась в порядке убывания в роговице, веках, склерах и радужной оболочке. За пределами глаза радиоактивность распределялась в слезной аппарате, небе, пищеводе и желудочно-кишечном тракте, почках, печени, желчном пузыре и мочевом пузыре.
Связывание тафлупростовой кислоты с альбумином человека in vitro составило 99% в случае применения концентрации тафлупростовой кислоты 500 нг/мл.
Метаболизм
Основным путем метаболизма тафлупросту в организме человека, который был проанализирован invitro,является гидролиз фармакологически активного метаболита - тафлупростовои кислоты, которая далее метаболизируется путем глюкуронирования или бета-окисления. Продукты бета-окисления ̵ 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-тафлупростовой кислоты, которые являются фармакологически неактивными, ̵ могут подвергаться глюкуронирования или гидроксилируется. Ферментативная система цитохрома P450 (CYP) не участвует в метаболизме тафлупростовой кислоты. Исходя из данных исследования на тканях роговицы кроликов с применением очищенных ферментов, основной эстераз, ответственным за гидролиз эфира в тафлупростовой кислоты, является карбоксилэстеразы. В гидролизе также может участвовать бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза.
Вывод
После введения 3H-тафлупросту 1 раз в сутки (0,005% офтальмологический раствор, 5 мкл/глаз) крысам в оба глаза в течение 21 дня, примерно 87% общей радиоактивной дозы выводилось из организма. Доля общей дозы, выводилась с мочой, составляла примерно 27-38%, и примерно 44-58% дозы выводилось с калом.
