Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением сунитиниба - это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровоизлияния (например желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшиеся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечно клеточного раком, стромальных опухолями пищеварительного тракта и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменения восприятия вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, нарушения со стороны пищеварительного тракта (т. е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В течение дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочных реакций на препарат принадлежат нарушения со стороны системы крови (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия).
К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как быть связано с сунитинибом, принадлежат полиорганная недостаточность, ДВС, перитонеальная кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
Ниже приведен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с стромальных опухолями пищеварительного тракта, метастатическим почечноклеточного карциномами и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информацию об этих побочные реакции были взяты из объединенных данных по 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от < 1/100 до <1/10), нечасто (от < 1/1000 до <1/100), редко (от < 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).
Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований
Инфекции и инвазии: часто вирусные инфекцииa, респираторные инфекционные заболеванияb, * абсцесс, * грибковые инфекцииd, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожиe (и флегмона), сепсисf, *
Нечасто: некротический фасциит * бактериальные инфекцииg
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Часто: лимфопения
Нечасто: панцитопения
Редко: тромботическая микроангиопатияh, *
Со стороны иммунной системы
Нечасто:Гиперчувствительность
Редко:Ангионевротический отек
Со стороны эндокринной системы
Очень часто: гипотиреоз
Нечасто:Гипертиреоз
Редко:Тиреоидит
Со стороны метаболизма и пищеварения
Очень часто: снижение апетитаi
Часто: дегидратация, гипогликемия
Редко: синдром лизиса опухоли *
Со стороны психики
Очень часто: психики: бессонница
Часто: депрессия
Со стороны нервной системы
Очень часто: системы: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкусаj
Часто: периферическая невропатия, парестезии, гипестезия, гиперестезия
Нечасто: внутричерепное кровоизлияние * инсульт *, транзиторная ишемическая атака
Редко: синдром обратной задней энцефалопатии *
Со стороны органов зрения
Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение
Со стороны сердца
Часто: ишемия миокардаk, * снижение фракции выбросаl
Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардаm, * сердечная недостаточность *, кардиомиопатия * перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Редко: недостаточность левого желудочка *, желудочковая тахикардия типа «пируэт»
Со стороны сосудистой системы
Очень часто: артериальная гипертензия
Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия
Нечасто: кровотечение из опухоли *
Со стороны органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель
Часто: эмболия легочной артерии * плевральный выпот * гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горлеn (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа
Нечасто: легочное кровотечение * дышали на недостаточность *
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто: стоматитo, боль в животеp, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор
Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение *, эзофагит *, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровоизлияние, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка
Нечасто: желудочно-кишечное (и кишечная) перфорацияq, *, панкреатит, анальная свищ
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: печеночная недостаточность *, холециститr, * нарушение функции печени
Редко: гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: изменение цвета кожиs, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпьt, изменение цвета волос, сухость кожи
Часто: шелушение кожи, кожные реакцииu, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражения кожи, гиперкератоз, дерматит, поражения ногтейv
Редко: мультиформная эритема *, синдром Стивенса - Джонсона *, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз *
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей
Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине
Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах
Нечасто: остеонекрозе челюсти, свищ *
Редко: рабдомиолиз * миопатия
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: почечная недостаточность *, острая почечная недостаточность *, хроматурия, протеинурия
Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей
Редко: нефротический синдром
Общие нарушения и расстройства в месте введения препарата
Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная втомлюванистьw (и общая слабость), набрякx (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка
Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевания, озноб
Нечасто: нарушения заживления
Лабораторные исследования
Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышения уровня амилазыy, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови
Нечасто: повышение уровня КФК в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови
Включая летальные случаи.
Объединены следующие сроки:
А Назофарингит и герпес ротовой полости.
b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.
c абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, параректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.
d Кандидоз пищевода и кандидоз ротовой полости.
Е Целлюлит и инфекции кожи.
f Сепсис и септический шок.
g абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.
h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.
i Снижение аппетита и анорексия.
j Изменения чувство вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение чувства вкуса.
k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.
l Уменьшение/отклонения от нормы фракции выброса.
m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомно инфаркт миокарда.
n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.
o Стоматит и стоматит.
p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.
q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.
r холецистит и акалькульозный холецистит.
s желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушения пигментации.
t псориазоподобные дерматит, эксфолиативный сыпь, сыпь, кожная сыпь, фолликулярный сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь и высыпания с зудом.
u Кожные реакции и заболевания кожи.
v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.
w Усталость и астения.
x Отек лица, отек и периферический отек.
y Повышение уровня амилазы.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротический фасциит, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).
Расстройства системы крови и лимфатической системы. Снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 сообщали соответственно в 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, в 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и в 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НПВС. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно в 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, в 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и в 3,7% и 1 2% пациентов в исследовании фазы 3 НПВС (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о кровотечения у 18% пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. В 39% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченных НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). В 17 (4,5%) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7%) пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. В 26% пациентов из тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерной к цитокина НКК, наблюдали кровотечения. Об кровотечения, за исключением эпистаксис, сообщали в 21,7% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПВП по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдали кровоизлияния из опухоли.
Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерной к цитокина НКК; в 61 пациента (16%), которые получали сунитиниб, и 3 пациентов (<1%) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченных НКК.
Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) были зарегистрированы у 4 пациентов с рефрактерной к цитокина НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели или клинические или лабораторные данные о гипотиреоз, развившийся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался в 6,2% пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НПВП гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2%), который получал плацебо.
В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводили ПРОСПЕКТИВНЫЙ мониторинг функции щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован в 15 пациенток (13,6%), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Повышение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреоз у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавшие сунитиниб, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.
Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1 - 2 степени тяжести (см. Раздел «Особенности применения»).
Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы наблюдалась высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатической почечно клеточной карциномой и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Однако большинство из этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.
Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниб в и в период послерегистрационного применение было получено немного сообщений (<1%), некоторые с летальным исходом, о субъектах с судорожными припадками и радиологическим данным о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные припадки наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазы головного мозга (см. Раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокина НКК и в 2% пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения фракции выброса левого желудочка не является прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченных НКК в 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1%), которые получали сунитиниб, был диагностирован ЗСН.
У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, застойную сердечную недостаточность или недостаточность левого желудочка в 1,2% - из группы применения сунитиниба в 1% - из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (в частности, в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокина НКК в 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченных НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НПВС 1 (1%) пациент, получал сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.
Сосудистые нарушения
Гипертензия
В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба снижали или его применения временно прекращали примерно в 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (> 200 мм рт. Ст. Систолическое или 110 мм рт. Ст. Диастолическое давление) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно в 33,9% пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченных НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечения, и у <1% пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензию было зарегистрировано в 26,5% пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПВП, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших плацебо. О серьезной гипертензией сообщалось у 10% пациентов с НПВП, которые получали сунитиниб, и у 3% пациентов из группы плацебо.
Венозная тромбоэмболия
В клинических исследованиях ГИСП и НКР сообщалось о реакции в виде венозной тромбоэмболии, связанные с препаратом, примерно в 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.
В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших сунитиниб, и у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 - 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.
Тринадцать пациентов (3%), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченных НКК, и 4 пациента (2%) с 2 исследований рефрактерной к цитокина НКК, сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; 1 - 2 степени и 8 - 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; 1 - 1 степени, 2 - 2 степени, 4 - 3 степени и 1 - 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в исследовании рефрактерной к цитокина НКК прерывал терапию.
У пациентов с ранее не леченных НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии у 1 пациента (<1%) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1%) - эмболия легочной артерии, 4 степени.
Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НПВС. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 - 2 степени и 1 - 3 степени.
В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НПВС не сообщается о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.
Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно в 3,1% пациентов с ГИСП и примерно в 1,2% пациентов с НКК, которые получали сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НПВП, которые получали сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось о эмболию легочной артерии. Редкие случаи с летальным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.
Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.
У больных, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно в 17,8% пациентов с ГИСП, примерно в 26,7% пациентов с НКК и в 12% пациентов с НПВП.
Примерно в 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, которые получали сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался редко (<1%) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСП или НКК. В исследовании фазы 3 НПВП не сообщается о панкреатит, связанный с препаратом (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом в 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. Раздел «Особенности применения»).
Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.
Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессии опухоли, в отдельных случаях приводили к смерти.
У пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующие инвазивного стоматологического вмешательства) (см. Раздел « особенности применения »).
Лабораторные исследования. Данные, полученные с доклинических исследований(invitro и invivo)препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например удлинение интервала QT).
Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали в 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мс наблюдали в 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметры признано потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, продлевал интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).
Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования показали, что сунитиниб влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированная плацебо,> 10 мс с 90% доверительным интервалом [ДИ] верхний предел> 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc> 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдался в день 3 через 24 часа после получения дозы (т. е. при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятное.
По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтические концентрации препарата, у одного из пациентов в популяции, подлежащего оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое бы считалось «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени за Общими терминологическими критериями для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).
При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корригированного по формуле Фредерика) составила 9 мс (90% ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтическую, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90% ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), который использовали в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. Раздел «Особенности применения»).
Долгосрочная безопасность при лечении НКК
Долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумаба и рефрактерного к цитокина лечения в 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. В 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев - 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами ПЯПП.
Дети
Было проведено фазу и исследования по перорального применения сунитиниба с повышением дозы с участием 35 детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от 2 до 21 года) с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, а у пациентов, предварительно применяли антрациклины или получали облучение области сердца, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Риск нежелательных реакций на препарат со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получали облучение области сердца и применили антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не было установлено максимальное переносимую дозу сунитиниба в связи с токсичностью, которая ограничивает дозу (см. Раздел «Фармакодинамика»). У детей, предварительно не применялись антрациклины или не получали облучение области сердца, наиболее распространенными побочными реакциями были токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость и повышение уровня АЛТ.
Учитывая анализ популяционной фармакокинетики (ФК) и фармакокинетически-фармакодинамический (ФК/ФД) анализ, сунитиниб в дозе 25 мг/м2/сутки по схеме 4/2 у детей (в возрасте 6-11 и 12-17 лет) с стромальных опухолей пищеварительного тракта должно обеспечивать концентрацию лекарственного средства в плазме крови, а следовательно, и профиль безопасности и эффективности, аналогичные таковым у взрослых пациентов с стромальных опухолей пищеварительного тракта, получающих препарат в дозе 50 мг/сут по схеме 4/2.
Отчет о подозреваемых побочные реакции
Отчетности о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции в соответствии с местными национальными требованиями.
Адъювантной терапии НКК
Безопасность препарата Сутент оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали Сутент по 50 мг в сутки (n = 306) по графику 4/2 или плацебо (n = 304). Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для препарата Сутент и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена препарата через побочную реакцию произошло у 28% пациентов, получавших Сутент, и 6% пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые приводят к отмене препарата в> 2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астении. Прерывания или задержка дозирования наблюдались в 166 (54%) и 84 (28%) пациентов, получавших Сутент и плацебо соответственно. Сто сорок пациентов (45,8%) из 306 в группе, получавшей Сутент, и 15 (5%) пациентов с 304 в группе плацебо подверглись уменьшения дозы.
В таблице 7 сравнивается частота распространенных (≥ 10%) побочных реакций, возникающих при лечении пациентов, получающих Сутент, по сравнению с плацебо.
Таблица 7. Побочные реакции, о которых сообщали в S-TRAC в ≥ 10% пациентов с НКК, которые получали Сутент, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо *
|
Адъювантная терапия НКК
|
|
Побочная реакция
|
Сутент (N = 306)
|
Плацебо (N = 304)
|
|
Все
степени%
|
Степень
3-4%
|
Все
степени%
|
Степень
3-4%
|
|
Любая побочная реакция
|
99
|
60
|
88
|
15
|
|
Системные
Усталость/астения
Локализованный отёкa
Лихорадка
|
57
18
12
|
8
<1
<1
|
34
<1
6
|
2
0
0
|
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Мукозит/стоматитb
Диарея
Тошнота
Диспепсия
Боль в животиc
Рвота
Запор
|
61
57
34
27
25
19
12
|
6
4
2
1
2
2
0
|
15
22
15
7
9
7
11
|
0
< 1
0
0
< 1
0
0
|
|
Сердечные
Артериальная гипертензияd
Отек/периферийный отек
|
39
10
|
8
<1
|
14
7
|
1
0
|
|
Аллергические
Ладонно-подошвенный синдром
Изменения цвета волос
Сыпьe
Обесцвечивание кожи/пожелтение кожи
Сухость кожи
|
50
22
24
18
14
|
16
0
2
0
0
|
10
2
12
1
6
|
< 1
0
0
0
0
|
|
Неврологические
Изменение вкусовых чувстf
Головная боль
|
38
19
|
<1
<1
|
6
12
|
0
0
|
|
Со стороны костно-мышечной системы
Боль в конечностях
Артралгия
|
15
11
|
<1
<1
|
7
10
|
0
0
|
|
Эндокринная система
Гипотиреоз/повышенный ТТГ
|
24
|
<1
|
4
|
0
|
|
Метаболизм/питания
Анорексия/снижение аппетита
|
19
|
мая
|
<1
|
0
|
|
Кровотечение
Случаи кровотечения, все местаg
|
24
|
<1
|
5
|
<1
|
|
* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.
Сокращение: ПР - побочные реакции; N - количество пациентов; НКК - почечно-клеточная карцинома.
a Включает локализованный отек, отек лица, отек век, отек зоны вокруг глаз, припухлость лица и глаз.
b Включает воспаление слизистой оболочки, афтозный язвы стоматита, язву ротовой полости, язву языка, боль в ротоглотке и боль в ротовой полости.
c Включает боль в животе, боль внизу живота и боль в верхней части живота.
d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз.
e Включает дерматит, псориазоподобная дерматит, высыпания с шелушением, высыпания на половых органах, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованное высыпание, макулярной сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезные высыпания и высыпания с зудом.
f Включает агевзия, гипогевзию и дисгевзия.
g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальную кровотечение, кровотечение из верхней части желудочно-кишечного тракта, гематурия.
|
Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших Сутент, включали ладонно-подошвенный синдром (1%), в том (<1%), боль в животе (<1%), стоматит (<1%) и пирексия (<1%) . Побочные реакции степени 4 у пациентов, получавших плацебо, включали астению (<1%) и артериальную гипертензию (<1%).
Изменения лабораторных показателей степени 3-4, возникшие у ≥ 2% пациентов, получавших Сутент, включали нейтропению (13%), тромбоцитопения (5%), лейкопения (3%), лимфопения (3%), повышенную Аланинаминотрансфераза (2 %), повышенную аспартатаминотрансферазы (2%), гипергликемия (2%) и гиперкалиемии (2%).
