Фармакодинамика
Механизм действия. Соликва - это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, главной целью которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов к ГПП-1, главной которого есть контроль постпрандиальных уровней глюкозы).
Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности, скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин ингибирует липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.
Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов к глюкагонообразному пептиду-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина p-клетками и подавляет секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы.
Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно подавляемая секреция глюкагона сохраняется и возникновение гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется.
Постпрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.
Фармакодинамика
Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы.
Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был сходен при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.
Период действия инсулинов, в том числе препарата Соликва, может отличаться у разных лиц и даже быть разным у одного и того же человека.
Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (т. е. при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его введении является примерно таким же, как человеческого инсулина.
Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа применения ликсисенатида в дозе 5-20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.
Опустошение желудка. После употребления стандартной меченой исследуемой пищи в рамках вышеуказанного исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования.
Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность препарата Соликва по контролю гликемии оценивались в трех рандомизированных клинических исследованиях среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа:
- Добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин).
- Переход от базального инсулина.
- Переход от агониста рецепторов ГПП-1
В каждом из исследований с активным контролем лечения лекарственным средством Соликва приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (HbA1c).
Достижение низших уровней HbA1c и более значительное снижение уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»).
В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с 10 разделений дозирования (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом от базального инсулина начальная доза составляла 20 разделений дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 разделений дозирования (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. , в зависимости от предварительной дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки осуществлялось один раз в неделю, учитывая уровни глюкозы в плазме крови натощак, которые определялись самостоятельно.
Добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин).
Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечалось надежного контроля заболевания. Всего в рамках открытого, 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с отдельными компонентами – инсулином гларгином (100 ед/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).
Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получавшие лечение метформином в виде монотерапии или метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2 -4), и у которых не отмечалось должного контроля заболевания на фоне данного лечения (уровни HbA1c колебались в пределах от 7,5% до 10,0% у пациентов, ранее получавших метформин в виде монотерапии, и в пределах от 7,0 % до 9,0% у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным ироидиабсическим препаратом), были включены во вводный период в течение 4 недель. В течение этой вводной фазы осуществлялась оптимизация лечения метформином, а прием других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вступительного периода пациенты, у которых продолжался отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbA1c колебались в пределах от 7 до 10%), были рандомизированы в группы, получавшие препарат Соликва, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, которые были включены во вводную фазу исследования. 1170 г. были рандомизированы. Главными причинами, не позволяющими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни HbA1c <7% или > 10% в конце вводной фазы исследования.
Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: Средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1%) составлял от 50 до 64 лет. 50,6% пациентов были мужчинами. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,7 кг/м2. при этом у 63,4% пациентов 1МТ составило > 30 кг/м2. Средняя продолжительность сахарного диабета составила около 9 лет.
Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58% пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54% пациентов был препарат сульфонилмочевины.
На неделе 30 лечение Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней HbA1c (р-значение <0,0001) по сравнению с отдельными компонентами. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались по отношению к исходным уровням HbA1c (< 8% или >8%) или пероральному противодиабетическому лечению на исходном уровне (метформин в виде монотерапии или метформин в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).
Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.
Результаты клинического исследования с добавлением препарата 7 к метформину на Неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)
|
Препарат Соликва
|
Инсулин гларгин
|
Ликсисенатид |
Количество пациентов, получивших лечение |
468 |
466 |
233 |
Уровень HbA1c (%)
|
|
|
|
Выходной уровень (среднее значение, после вводной фазы)
|
8,1 |
8,1 |
8,1 |
Завершение исследования (среднее значение) |
6,5 |
6,8 |
7,3 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-1,6 |
-1,3 |
-0,9 |
Различие по сравнению с инсулином гларгином [95% доверительный интервал] (р-значение) |
|
-0,3
[-0,4; -0,2]
(< 0,0001)
|
|
Различие сравнительно 3 ликсисенатидом [95% доверительный интервал] (p-значение) |
|
|
-0,8
[-0,9; -0,7 ]
(< 0,0001)
|
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c <7% на Неделе 30* |
345 (74%) |
277 (59%) |
77 (33%) |
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) |
|
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
9,88 |
9,75 |
9,79 |
Завершение исследования (среднее значение) |
6,32 |
6,53 |
8,27 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-3,46 |
-3,27 |
-1,5 |
Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95% доверительный интервал] (р-значение) |
|
-0,19
[-0,420; 0,038]
(0,1017)
|
|
Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95% доверительный интервал] (р-значение) |
|
|
-1,96
[-2,246;-1,682]
(< 0,0001)
|
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после еды (ммоль/л)** |
|
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
15,19 |
14,61 |
14,72 |
Завершение исследования (среднее значение) |
9,15 |
11,35 |
9,99 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов |
-5,68 |
-3,31 |
-4,58 |
Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95% доверительный интервал] |
|
-2,38
[-2,79;-1,96]
|
|
Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95% доверительный интервал] |
|
|
-1,10
[-1,63;-0,57]
|
Средняя масса тела (кг) |
|
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
89,4 |
89,8 |
90,8 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-0,3 |
1,1 |
-2,3 |
Сравнение с инсулином гларгином [95% доверительный интервал] (р-значение) |
|
-1,4
[-1,9;-0,9]
(< 0,0001)
|
|
Сравнение с ликсисенатидом [95% доверительный интервал]* |
|
|
2,01
[1,4; 2,6]
|
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c <7,0% без прироста массы тела на Неделе 30 |
202
(43,2%)
|
117
(25,1%)
|
65
(27,9%)
|
Пропорциональное различие по сравнению с инсулином гларгином [95% доверительный интервал] (р-значение) |
|
18,1
[12,2; 24,0]
(< 0,0001)
|
|
Пропорциональное отличие по сравнению с ликсисенатидом [95% доверительный интервал]*
|
|
|
15,2
[8,1; 22,4]
|
Суточная доза инсулина гларгина |
|
|
|
Доза инсулина на Неделе 30. определена методом наименьших квадратов (среднее значение) |
39,8 |
|
Не применено |
* Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней
** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой
У пациентов группы препарата Соликва отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно на 7 часовых точках, от исходного уровня до 30 недель (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2 ,66 ммоль/л, отличие -0,69 ммоль/л и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; отличие -1,40 ммоль/л) (р < 0.0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на Неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе препарата Соликва по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сходными в группе лекарственного средства. группе инсулина гларгина.
Переход от базального инсулина
Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания
В общей сложности 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизоговом, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании с оценкой эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с инсулином гларгином (100 ед. ).
Скринированные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали лечение базальным инсулином в течение не менее 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глини2 ингибитор ДНИ 1-4), при этом уровни HbA1c у них составляли от 7,5% до 10% (средний уровень HbA1c по скринингу составлял 8,5%), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли <10,0 ммоль/л. или <11,1 ммоль/л, в зависимости от предварительного противодиабетического лечения.
После скрининга пациенты, определенные пригодными для участия (n = 1018), включались в 6-недельную вводную фазу, в течение которой пациенты продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался до этого). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.
После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10%, уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли <7,77 ммоль/л, а суточная доза гларгина инсулина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу препарата Соликва. (n=367) или в группу инсулина гларгина (n=369).
Характеристики популяции данных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: Средний возраст составлял 60 лет, при этом возраст большинства пациентов (56,3%) составлял от 50 до 64 лет, 53,3% пациентов были женского пола. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,1 кг/м2, при этом у 57,3% пациентов ИМТ составило > 30 кг/м2. Средняя продолжительность сахарного диабета составляла примерно 12 лет, а средняя продолжительность предварительного лечения базальным инсулином – примерно 3 года. На скрининге 64,4% пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95% получали по меньшей мере один пероральный противодиабетический препарат.
На Неделе 30 лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней HbA1c (р-значение <0,0001) по сравнению с инсулином гларгином.
Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.
Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на Неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)
|
Препарат Соликва |
Инсулин гларгин |
Количество пациентов, получивших лечение |
365 |
365 |
Уровень HbA1c (%) |
|
|
Выходной уровень (среднее значение, после вводной фазы) |
8,1 |
8,1 |
Завершение лечения (среднее значение) |
6,9 |
7,5
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-1,1 |
-0,6 |
Различие по сравнению с инсулином гларгином [95% доверительный интервал]
(р-значение)
|
-0,5
[-0,6; -0,4]
(<0,0001)
|
Количество пациентов [п(%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7% на Неделе 30 |
201 (54,9%) |
108 (29,6%) |
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
7,33 |
7,32 |
Завершение исследования (среднее значение) |
6,78 |
6,69 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-0,35 |
-0,46 |
Различие по сравнению с инсулином гларгином [95% доверительный интервал] |
0,11
(-0,21; 0,43)
|
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после еды (ммоль/л)** |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
14,85 |
14,97 |
Завершение исследования (среднее значение) |
9,91 |
13,41 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадраиев (среднее значение) |
-4,72 |
-1,39 |
Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) 95% доверительный интервал |
-3,33
[-3,89: -2,77]
|
Средняя масса тела (кг) |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
87,8 |
87,1 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-0,7 |
0,7 |
Сравнение с инсулином гларгином [95% доверительный интервал]
(р-значение)
|
|
-1,4
[-1,8;-0,9]
(< 0,0001)
|
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0% без прироста массы тела на Неделе 30
|
125 (34,2%) |
49 (13,4%) |
Пропорциональное отличие по сравнению с инсулином гларгином
[95% доверительный интервал]
(р-значение)
|
20,8
[15,0; 26,7]
(< 0,0001)
|
Суточная доза инсулина гларгина |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
35,0 |
35,2 |
Конечная точка (среднее значение) |
46,7 |
46,7 |
Изменение дозы инсулина на Неделе 30, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
10,6 |
10,9 |
* Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней
** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой
Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения игонисгпом рецепторов ГПП-1 не отмечалось надлежащего контроля заболевания
Эффективность и безопасность препарата Суликва по сравнению с неизменным предварительным лечением агонистом рецепторов ГПП-1 были изучены в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании принимало участие 514 пациентов с т в крови диабетом 2 типа, у которых не отмечалось надлежащего контроля (уровень HbA1c от 7% до 9% включительно) заболевания, и получавших лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимально переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема препарата Соликва, либо для продолжения приема предшествующего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предварительному пероральному противодиабетическому лечению.
На скрининге 59,7% субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или дважды в день, а 40,3% получали агонист рецепторов ГПП-1 раз в неделю. В ходе скрининга 6,6% субъектов получали пиоглитазон, а 10,1% — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующие: средний возраст составил 59,6 лет. 52,5% субъектов были мужчины. Средняя продолжительность диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предварительного лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1.9 года, средний ИМТ составил примерно 32,9 кг/м2, средняя рЖКФ составляла 87.3 мл/мин/1,73 м2 и 90,7% пациентов. рЖКФ >60 мл/мин.
На Неделе 26 лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней HbA1c (р<0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на неделе 26 было аналогичным каждой подгруппе и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза Соликва на Неделе 26 составляла 43,5 делений дозирования.
Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице.
Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на Неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)
|
Соликва |
Агонист рецепторов ГПП-1 |
Количество пациентов, получивших лечение |
252 |
253 |
Уровень HbA1c (%) |
|
|
Выходной уровень (среднее значение, после вводной фазы) |
7,8 |
7,8 |
Завершение лечения (среднее значение) |
6,7 |
7,4 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-1,0 |
-0,4 |
Различие по сравнению с агонистом рецепторов к ГПП-1 [95% ДИ] (р-значение) |
-0,6
[-0,8: -0,5]
(<0,0001)
|
Количество пациентов [п(%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7% на Неделе 26 |
156(61,9%) |
65 (25,7%) |
Пропорциональное отличие по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 (95% ДИ) |
36,1% (28,1 %: 44,0%) |
Р-значение |
<0,0001 |
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л) |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
9,06 |
9,45 |
Завершение исследования (среднее значение) |
6,86 |
8,66 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-2,28 |
-0,60 |
Различие по сравнению с агонистом рецепторов к ГПП-1 [95% ДИ]
(р-значение)
|
-1,67 [-2,00; -1,34]
(< 0,0001)
|
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 ч после еды (ммоль/л)* |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
13,60 |
13,78 |
Завершение исследования (среднее значение)
|
9,68 |
12,59 |
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
-4,0 |
-1,11 |
Изменение по сравнению с агонистом рецепторов к ГПП-1, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)
[95% ДИ]
(р-значение)
|
-2,9
[-3,42; -2,28]
(<0.0001)
|
Средняя масса тела (кг) |
|
|
Выходной уровень (среднее значение) |
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) |
|
|
Сравнение с агонистом рецепторов ГПП-1
[95% ДИ]
(р-значение)
|
-3,03
[2,417; 3,643]
(<0,0001)
|
* Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи
Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы НЗКТГ-2)
Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина/ликсисенатида с фиксированным соотношением, также получали ингибиторы НЗКТГ-2).
Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало в себя данные 26 пациентов (10,1%), одновременно получавших комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, выполненные на пациентах, не достигших достаточного контроля гликемии на пероральных противодиабетических препаратах, предоставили данные по 59 пациентам (22,7%) и 34 пациентам (21,1%), соответственно, одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением.
Данные из этих исследований показывают, что начало применения препарата Соликва у пациентов с недостаточным контролем лечения, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, приводит к более значительному улучшению уровней НЬАИс по сравнению с препаратами сравнения. У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.
Исследование с изучением влияния на сердечно-сосудистые события
Безопасность инсулина гларгина и ликсисенатида по отношению к сердечно-сосудистым событиям изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельное исследование с изучением влияния препарата Соликва на сердечно-сосудистые события не проводилось.
Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение препаратом Лантус со стандартным лечением и момент первого возникновения серьезного нежелательного явления. -СудиЦпо'Г системы, в Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие- сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 года. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была сходна между группой, получавшей препарат Лантус, и группой, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95% ДИ] относительно серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]).
Ликсисенатид. Исследование EL1XA было рандомизированным, двойно-слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого проводилась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п = 6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 25,8 и 25,7 месяцев в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно.
Частота первичной конечной точки была сходной между группой ликсисенатида (13,4%) и группой плацебо (13,2%): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составляло 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95% доверительным интервалом (ДИ1) от 0 .
Фармакокинетика
Абсорбция. Соотношение инсулин гларгин/ликсисенатид не оказывает существенного влияния на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в препарате Соликва.
После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулина гларгин I ликсисенатид составляла 86-88% от экспозиции, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое отличие не считается клинически значимым.
После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа медиана tmax ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часов. AUC была сравнима, в то время как отмечалось незначительное снижение Стах ликсисенатида на 22-34% по сравнению с Сmax, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако такое снижение маловероятно может быть клинически значимым.
Клинически значимые отличия в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в виде монотерапии после подкожного введения в участок живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют.
Деление. Ликсисенатид характеризуется низким (55%) уровнем связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объем распределения ликсисенатида после введения подкожного комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz/F) составляет примерно 100 л. Предполагаемый объем распределения инсулин' гларгина после подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (объем распределения в равновесном состоянии, Vss/F) составляет примерно 1700 л.
Биотрансформация и элиминация. Результаты исследования с изучением метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в виде монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов – МИ (21 А-глицин-инсулин) и М2 (21 А-глицин-дез-ЗОВ-треонин-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит МИ. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина в основном зависит от экспозиции метаболита МИ.
Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации со следующей. канальцевой реабсорбцией и последующим метаболическим расщеплением до меньших пептидов и аминокислот, вновь включаемых в белковый метаболизм. После многократного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа среднее терминальное время полувыведения составляло приблизительно 3 часа, а среднее (CL/F) составляло приблизительно 35 л/час.
Особые популяции пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта. 60-90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) нарушением функции почек AUC ликсисенатида росла на 46%. 5Г% и 87% соответственно.
Применение инсулина гларгина у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. Тем не менее, у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть уменьшена в результате снижения метаболизма инсулина.
Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выводится главным образом почками, у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью никаких фармакокинетических исследований не проводилось. Воздействие нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не предполагается.
Применение инсулина гларгина у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи с снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина.
Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела
Инсулин гларгин. Воздействие возраста, расовой принадлежности и пола на фармакокинетику инсулина гларгина не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежности и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ед/мл), никаких отличий относительно безопасности и эффективности обнаружено не было.
Ликсисенатид. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики среди пожилых людей без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида у этих лиц на 29% (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования - в возрасте >75 лет). по сравнению с 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек в группе пожилых людей.
Этническая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведенных при участии пациентов европейской, японской и китайской национальности.
Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.
Масса тела не оказывает клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида.
Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность экспозиции существенно повышаются, независимо от уровня дозирования.
Доклинические данные по безопасности
Никаких исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического воздействия на репродуктивную систему не проводилось.
Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности. канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина.
Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата у крыс и мышей наблюдались нелегальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксическим механизмом, опосредованным рецепторами к GLP-1, к которому грызуны особенно чувствительны. С-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при уровне экспозиции, что в 9,3 раза превышает вар-экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не наблюдалось С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при уровне экспозиции, что примерно в 900 раз превышало экспозицию у людей при применении терапевтических доз.
В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата у мышей отмечены С случаи аденокарциномы эндомстрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, обусловливающих уровень экспозиции, превышающий экспозицию у людей в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было.
Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном влиянии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратные нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния препарата на сперматогенез, связанный с применением препарата.
В исследованиях с изучением влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при уровнях экспозиции, в 5 раз превышающих экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при уровнях экспозиции, в 32 раза превышающих экспозицию у людей) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка осификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, что проявлялось в виде уменьшения потребления пищи и снижения массы тела. Рост новорожденных крыс был замедлен среди самцов, подвергавшихся воздействию высоких доз ликсисенатида в течение позднего гестационного периода и лактации, с небольшим сбоем смертности крыс.