Безопасность лекарственного средства Перьета ® изучалась с участием более 6000 пациентов с различными злокачественными новообразованиями в исследованиях I, II и III фазы, которые в основном получали лечение лекарственным средством Перьета ® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, в том числе в базовых исследованиях CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) и TRYPHAENA (n = 225) и APHINITY (n = 4804) (совокупные данные приведены ниже). Безопасность лекарственного средства Перьета ® в целом была подобной во всех исследованиях, хотя частота и наиболее распространенные побочные реакции варьировали в зависимости от того, применяли препарат Перьета ® в режиме монотерапии или одновременно с противоопухолевыми препаратами.
Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в группах лечения Перьета ® в таких базовых клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период:
• CLEOPATRA, в котором лекарственное средство Перьета ® применяли в комбинации с доцетакселом и трастузумабом пациентам с метастатическим раком молочной железы (n = 453)
• NEOSPHERE (n = 309) и TRYPHAENA (n = 218), в котором лекарственное средство Перьета ® в неоадъювантном режиме применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией у пациентов с местнораспространенного, воспалительным или ранним раком молочной железы
• APHINITY, в котором лекарственное средство Перьета ® в адъювантной режиме применялся в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе антрациклина или схем, не содержащих антрациклина, содержащие таксаны, пациентам с ранним раком молочной железы (n = 2364).
Поскольку в этих исследованиях препарат Перьета ® применяли с трастузумабом и химиотерапией, трудно установить причинную связь между возникновением конкретной побочной реакции и конкретным лекарственным средством.
Для описания побочных реакций по частоте используют классы систем органов по MedDRA и такие категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и
В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥30%) по результатам суммарного анализа данных были диарея, aлопеция, тошнота, слабость, нейтропения и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями NCI-CTCAE 3-4 степени (≥10%) были нейтропения и фебрильная нейтропения.
Инфекции и инвазии: очень часто: назофарингит; распространены: паронихия, инфекция верхних дыхательных путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения *, нейтропения, лейкопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень часто: инфузионная реакция °°; распространены: гиперчувствительность °, повышенная чувствительность к лекарствам °; нечасто: анафилактическая реакция °; редко: сын-дром высвобождения цитокинов °°.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто: снижение аппетита редко: синдром лизиса опухоли ††.
Психические нарушения: очень часто: бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая невропатия, головная боль, извращение вкуса, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезии.
Со стороны органов зрения: часто: увеличение слезотечение.
Со стороны сердца: часто: дисфункция левого желудочка **, застойная сердечная недостаточность **.
Сосудистые расстройства: очень часто: приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель, кровохарканье, одышка нечасто: интерстициальное заболевание легких, плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто: диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: алопеция, сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры, слабость, астения распространены: озноб, болевые ощущения, отек.
Приведены суммарные данные общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных - 11 февраля 2014 г .; среднее количество курсов препарата Перьета ® составляла 24) и периода неоадъювантного лечения в исследовании NEOSPHERE (среднее количество циклов препарата Перьета ® составила 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (среднее количество циклов препарата Перьета ® составляла 3-6 в группах лечения) и периода лечения в исследовании APHINITY (среднее количество циклов препарата Перьета ® составляла 18).
* Сообщалось о побочных реакциях с летальным исходом.
** Данные общего периода лечения в 4 исследованиях. Частота дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности, о которых сообщено в отдельных исследованиях отражает срок MedDRA, предпочтительно о которых сообщено в отдельных исследованиях,
° Гиперчувствительность / анафилактические реакции отражает в данном случае группу терминов.
°° Iнфузийни реакции включают диапазон различных сроков в течение временного промежутка см. «Информация по отдельным побочных реакций».
†† Наблюдались в постмаркетинговом периоде.
Информация по отдельным побочных реакций
Дисфункция левого желудочка
В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота возникновения дисфункции левого желудочка была выше в группе плацебо, чем в группе лечения Перьета ® (8,6% и 6,6% соответственно). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка также была ниже в группе лечения Перьета ® (1,8% в группе плацебо по сравнению с 1,5% в группе лечения Перьета ®) (см. Раздел «Особенности применения») .
В исследовании неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE, в котором пациенты получили 4 цикла лекарственного средства Перьета ®, частота возникновения дисфункции левого желудочка (при общего периода лечения) была выше в группе лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом (7 5%) по сравнению с группой лечения трастузумабом и доцетакселом (1,9%). В группе лечения Перьета ® и трастузумабом был зарегистрирован один случай симптоматической дисфункции левого желудочка.
В исследовании неоадъювантного режима лечения TRYPHAENA частота возникновения дисфункции левого желудочка (при общего периода лечения) составила 8,3% в группе лечения Перьета ® плюс трастузумаб и FEC (с последующим применением лекарственного средства Перьета ® плюс трастузумаб и доцетаксел) 9,3% в группе лечения Перьета ® плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC и 6,6% в группе лечения Перьета ® в сочетании с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составила 1,3% в группе лечения Перьета ® плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC (за исключением пациента, у которого наблюдалась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до получения лекарственного средства Перьета ® плюс трастузумаб и доцетаксел) и также 1,3% группы лечения Перьета ® и TCH. Возникновение симптоматической дисфункции левого желудочка не наблюдалось у пациентов в группе лечения Перьета ® плюс трастузумаб и FEC с последующим применением лекарственного средства Перьета ® плюс трастузумаб и доцетаксел.
В исследовании неоадъювантного режима лечения BERENICE частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка III / IV класса по NYHA (застойная сердечная недостаточность согласно NCI-CTCAE, версия 4) составляла 1,5% в группе применения высоких доз доксорубицина и циклофосфамида (АС) с последующим применением лекарственного средства Перьета ® плюс трастузумаб и паклитаксел, а в группе лечения FEC с последующим применением лекарственного средства Перьета ® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не было ни одного пациента (0%) с симптоматической дисфункцией левого желудочка. Частота возникновения асимптоматической дисфункции левого желудочка (снижение фракции выброса согласно NCI-CTCAE, версия 4) составляла 7% в группе применения высоких доз АС с последующим применением лекарственного средства Перьета ® плюс трастузумаб и паклитаксел и 3,5% в группе применения FEC с последующим применением лекарственного средства Перьета ® плюс трастузумаб и доцетаксел.
В исследовании APHINITY частота симптомной сердечной недостаточности (класс III или IV по NYHA) со снижением фракции выброса левого желудочка минимум на 10% от исходного уровня и до ®, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо). Среди пациентов, у которых возникла симптоматическая сердечная недостаточность, у 46,7% пациентов, получавших препарат Перьета ®, и у 57,1% пациентов, получавших плацебо, состояние восстановился (определено как показатель фракции выброса левого желудочка выше 50 % по результатам 2 последовательных измерений) на момент окончания сбора данных. О большинстве событий сообщалось у пациентов, получавших лечение антрациклинами.
О бессимптомное или с симптомами легкой степени тяжести (класс II по NYHA) снижение фракции выброса левого желудочка минимум на 10% от исходного уровня и до ®, и у 2,8% пациентов, получавших плацебо, из которых в 79,7% пациентов, получавших препарат Перьета ®, и у 80,6% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось восстановление уровня фракции выброса левого желудочка на момент окончания сбора данных.
Инфузионные реакции
Инфузионной реакцией в базовых исследованиях считалось любое явление, описанное как гиперчувствительность, анафилактические реакции, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, которые возникли во время инфузии или в день инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA вводилась начальная доза лекарственного средства Перьета ® за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью выявления ассоциированных с лекарственным средством Перьета ® реакций. В первый день введения только лекарственного средства Перьета ® общая частота инфузионных реакций составила 9,8% в группе плацебо и 13,2% в группе применения лекарственного средства Перьета ®, при этом большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой ≥ 1%) в группе лечения лекарственного средства Перьета ® были повышение температуры, озноб, слабость, головная боль, астения, повышенная чувствительность и рвота.
Во время второго курса (при введении всех лекарственных средств в тот же день) наиболее частыми инфузионными реакциями (которые регистрировались с частотой ≥ 1%) в группе терапии лекарственным средством Перьета ® были слабость, искажение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. раздел «Особенности применения»).
В исследованиях неоадъювантного и адъювантной режимов лекарственное средство Перьета ® вводили в день введения других исследуемых препаратов во всех циклах. Iнфузийни реакции наблюдались в 18,6% - 25% пациентов в первый день введения лекарственного средства Перьета ® (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть реакций были сопоставимыми с таковыми в исследовании CLEOPATRA в циклах, когда лекарственное средство Перьета ® вводили в тот же день, когда и трастузумаб и доцетаксел, при этом большинство реакций были легкой или умеренной степени тяжести.
Реакции гиперчувствительности / анафилаксии
В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота событий гиперчувствительности / анафилаксии по сообщениям исследователей во время всего периода лечения составляла 9,3% в группе плацебо и 11,3% в группе применения препарата Перьета ®, из которых 2 , 5% и 2% были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE соответственно. В целом у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе применения препарата Перьета ® развились реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. Раздел «Особенности применения»).
В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали после лечения. На основании модификаций, выполненных по исследуемого лечения, большинство реакций были оценены как вторичные к инфузий доцетаксела.
В исследованиях неоадъювантного и адъювантной режимов, гиперчувствительность / aнафилаксия были сопоставимы с такими, которые наблюдались в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе лечения Перьета и доцетакселом возникла анафилаксия. В исследованиях TRYPHAENA и APHINITY общая частота гиперчувствительности / aнафилаксии была самой высокой в группе лечения Перьета ® и TCH (13,2% и 7,6% соответственно), из которых 2,6% и 1,3% событий соответственно были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE.
Фебрильная нейтропения
В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения был по меньшей мере один случай лейкопении (у 63% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 58,3% пациентов в группе плацебо), из которых большинство проявились нейтропенией (см. «Особенности применения»). Фебрильная нейтропения возникла в 13,7% пациентов в группе лечения Перьета ® и в 7,6% пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения количество пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была самой во время первого курса лечения и после этого стабильно уменьшилась. Большая частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов стран Азии в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и представителей других географических регионов. Среди пациентов из стран Азии частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения Перьета ® (25,8%) по сравнению с группой плацебо (11,3%).
В исследовании NEOSPHERE в 8,4% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом, наблюдалась фебрильная нейтропения по сравнению с 7,5% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения развилась в 17,1% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ® + TCH, и в 9,3% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В исследовании ТRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть курсов препарата Перьета ®, по сравнению с пациентами, которые получили три курса лекарственного средства Перьета ®, независимо от примененной химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из стран Азии, чем у других пациентов, в обоих исследованиях неоадъювантного лечения. В исследовании NEOSPHERE в 8,3% пациентов из стран Азии, получали неоадъювантной лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом, развилась фебрильная нейтропения по сравнению с 4% таких пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения трастузумабом и доцетакселом.
В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения наблюдалась у 12,1% пациентов, получавших препарат Перьета, и в 11,1% пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, большая частота фебрильной нейтропении наблюдалась в азиатских пациентов, получавших лечение препаратом Перьета ®, по сравнению с пациентами других рас в исследовании APHINITY (15,9% у пациентов, получавших препарат Пер ' есть та ®, и в 9,9% пациентов, получавших плацебо).
Диарея
В базовом клиническом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла в 68,4% пациентов группы лечения Перьета ® и в 48,7% пациентов группы плацебо (см. Раздел «Особенности применения»). Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE составила 9,3% у пациентов в группе лечения Перьета ® и в 5,1% пациентов группы плацебо. Средняя продолжительность самого длинного эпизода составляла 18 дней в группе лечения Перьета ® и 8 дней в группе плацебо. Диарея хорошо подвергалась коррекции в результате проактивной применения противодиарейных препаратов.
В исследовании NEOSPHERE диарея возникла в 45,8% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла в 72,3% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ® + TCH, и в 61,4% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести.
В исследовании APHINITY о большую частоту диареи сообщалось в группе лечения Перьета ® (71,2%) по сравнению с группой плацебо (45,2%). О диарею ≥ 3 степени сообщалось в 9,8% пациентов группы лечения Перьета ® по сравнению с 3,7% в группе плацебо. Большинство сообщенных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (всех степеней тяжести) сообщалось в течение периода таргетной терапии + химиотерапии таксанов (61,4% пациентов группы лечения Перьета ® по сравнению с 33,8% пациентов группы плацебо). Частота возникновения диареи была намного меньше после отмены химиотерапии 18,1% пациентов группы лечения Перьета ® по сравнению с 9,2% пациентов группы плацебо в период после лечения таргетных препаратов и после химиотерапии.
Высыпания
В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы высыпания возникали в 51,7% пациентов группы лечения Перьета ® по сравнению с 38,9% пациентов группы плацебо. Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести и возникали в течение первых двух курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, в том числе местное или пероральное лечение акне.
В исследовании NEOSPHERE высыпания наблюдались в 40,2% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA высыпания наблюдались в 36,8% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ® + TCH, и у 20% пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота высыпания была выше у пациентов, получивших шесть циклов препарата Перьета ®, по сравнению с пациентами, которые получили три цикла препарата Перьета ®, независимо от полученной химиотерапии.
В исследовании APHINITY высыпания наблюдались в 25,8% пациентов группы лечения Перьета ® по сравнению с 20,3% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев высыпания были 1 или 2 степени тяжести.
Отклонение от нормы лабораторных показателей
В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота случаев снижение числа нейтрофилов 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) примерно была одинаковой в обеих группах лечения (в 86,3% пациентов группы лечения Перьета® и в 86,6% группы плацебо, включая 60,7% и 64,8% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно).
В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составляла 74,5% у пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетаселом, включая 50,9% и 60,2% пациентов с нейтропенией 4 степени соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота возникновения нейтропении 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составляла 85,3% у пациентов, получавших НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения Перьета ® + TCH, и у 77% пациентов, получавших неоад "ювантне лечения Перьета ®, трастузумабом и доцетакселом после FEC, включая 66,7% и 59,5% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно.
В исследовании APHINITY частота нейтропении 3-4 степени по NCI-CTCAE (версия 4) составляла 40,6% у пациентов, получавших препарат Перьета ®, трастузумаб и химиотерапию, по сравнению с 39,1% пациентов, получавших плацебо, трастузумаб и химиотерапию, включая 28,3% и 26,5% пациентов с нейтропенией 4 степени соответственно.
Пациенты пожилого возраста
Побочные явления всех степеней тяжести, частота которых была по меньшей мере на 5% выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с таковой у пациентов в возрасте 75 лет.
