Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, описывающее клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.
Если не указано иное, частота и интенсивность побочных реакций у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточный рак легких существенно не отличаются. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности лекарственного средства. Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (угнетение функции костного мозга: тяжелая У 28% пациентов, но не сопровождалось случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. % пациентов, в том числе тяжелая (Hb
Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме – у 13% пациентов. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови , часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов. Облысение наблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.
Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений лекарственного средства. Специфическое лечение реакций экстравазации до сих пор неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней.
Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.
Ниже приведен перечень побочных реакций, возникающих у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также обнаруженных при постмаркетинговом наблюдении*.
По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тромбоцитопения; гемоглобина).
Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом: артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница; незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительного введения паклитаксела после последующих введений лекарственного средства.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит.
Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозит, редко – непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит. Также зафиксировано значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и билирубина.
Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; простуда; синусит; тяжелые инфекции; назофарингит; вирусные инфекции; катетер-ассоциированная инфекция; грибковая инфекция; опоясывающий герпес; инфекции в месте инъекции; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис.
Образование доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): метастазы (могут проявляться симптомами боли), некроз опухоли.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия; редко* – фебрильная нейтропения, панцитопения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, боли в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боли в конечностях, профузное потовидение); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом). Со стороны метаболизма: очень редко – анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличение массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия; частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли.
Со стороны психики: очень редко – бессонница, депрессия, тревожность, беспокойство, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, поступательное головокружение, невропатическая боль, тремор; очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.
Со стороны органов зрения: часто – повышенная слезоточивость, выпадение волос бровей или ресниц; сухой кератоконъюнктивит; нечасто – сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения, раздражение глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, конъюнктивит, зуд глаз, кератит; очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* – макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стеклянном теле.
Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко – боль в ушах, ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.
Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; частота неизвестна* – флебит.
Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит.
Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки; редко - интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота; часто – язвы во рту, молота, вздутие живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глосалгия; сухость во рту, боль в деснах, жидкий стул, боль в полости рта, ректальное кровотечение; редко – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - гепатомегалия, некроз печени, печеночная энцефалопатия (зафиксированы случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто – изменение цвета ногтей; болезненность ногтевого ложе; болезненность кожи; реакции фоточувствительности; нарушение пигментации; заболевание кожи; повышенная потливость; онихомадезис; генерализованная сыпь; дерматит; чрезмерное ночное потоотделение; витилиго; гипотрихоз; ощущение дискомфорта, связанное с ногтями; макулопапулезная сыпь; повреждение кожи; отечность лица; редко* – зуд; сыпь; эритема; отек; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит; частота неизвестна* – склеродермия.
Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, боли в конечностях, боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине, боли в грудной клетке, витилиго, мышечная слабость, боли в шее, в паху, спазмы мышц, костно-мышечная боль, дискомфорт в конечностях; частота неизвестна* – системная красная волчанка.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи; редко – почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); редко* – утомляемость; гипертермия; астения, боль; отек, включая периферический отек и отек лица; воспаление слизистой; озноб; боль в груди; гриппоподобные заболевания; общее недомогание; заторможенность. Лабораторные показатели: часто значительное повышение уровня ферментов печени аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; снижение массы тела, снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, повышение температуры тела, увеличение гамма-глутамилтрансферазы; редко – значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение лактатдегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови; редко – повышение уровня креатинина крови.
Травмы, отравление и усложнение процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученном участке тела, радиационный пневмонит.
Описание некоторых побочных реакций
У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих побочных реакций соответствовала частоте применения монотерапии паклитакселом, как было указано выше.
Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему
Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней, – у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.
Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было зафиксировано три септических эпизода, которые привели к летальному исходу.
Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9 /л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы. Анемия (Hb
Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.
Паклитаксел с цисплатином.
При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были больше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 8 5 тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% тяжелые) в комбинации с цисплатином.
У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, зафиксирован повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.
Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).
У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были больше, чем при лечении циклофосфамидом. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.
При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путем 3-4 часов. после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2 ), доксорубицином (50 мг/м 2 ) и циклофосфамидом (500 мг/м 2 ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2 ) и доксорубицином (50 мг/м 2 ) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может быть объяснено применением кортикостероидов.
Паклитаксел с трастузумабом.
При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже побочных реакций (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в месте инъекции (7% по сравнению с 1%). Различия в частоте некоторых побочных реакций могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных реакций при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставима.
Паклитаксел с доксорубицином.
Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацидом, иксорубиком. FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.
За исключением побочных реакций со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных реакций у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сравнимы. Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии наблюдалась тяжелая нейтропения (9/л). За весь период лечения была отмечена тяжелая нейтропения. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41% больных и 30-35 суток – у 8% больных. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22%.
Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было зафиксировано три септических эпизода, которые привели к летальному исходу.
Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9 /л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы. Анемия (Hb
Гепатобилиарные расстройства : возможно повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.
Особые группы пациентов.
Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.
