Фармакодинамика
Левофлоксацин является L-изомером рацемического лекарственного вещества офлоксацина. Антибактериальное действие имеет преимущественно L-изомер офлоксацина.
Механизм действия.
Левофлоксацин - это антибактериальное средство группы фторхинолонов, который подавляет активность бактериальных топоизомеразам II типа - ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Действие левофлоксацина в грамотрицательных бактериях направлена преимущественно на ДНК-гиразу, а в грамположительных бактериях - на топоизомеразу IV.
Механизмы возникновения резистентности.
Существуют два основных механизма возникновения резистентности бактерий к левофлоксацину, а именно: снижение концентрации препарата внутри бактериальной клетки или изменения в наборе ферментов, против которых направлено действие препарата. Такие изменения возникают в результате мутаций в хромосомальных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV(parC и parE; grlA и grlB в Staphylococcus Aureus). Причинами возникновения резистентности из-за снижения концентрации препарата внутри бактериальной клетки являются изменения Окунитесь внешней мембраны (OmpF), что уменьшает возможность проникновения фторхинолонов внутрь грам- бактерий, или насосы, которые способствуют оттоку веществ. Резистентность из-за оттока веществ описана в пневмококков (PmrA), стафилококков (NorA), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Кроме этого, сообщается об опосредованной плазмиды резистентность к хинолонов (определяется по qnr гена) в Klebsiella pneumoniae и E. coli.
Перекрестная резистентность.
Возможно возникновение перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичная мутация не вызывает клинической резистентности, но множественные мутации обычно вызывают клиническую резистентность ко всем средствам класса фторхинолонов. Изменения Окунитесь внешней мембраны и системы оттока веществ могут иметь широкую специфичность субстрата, быть направлены против нескольких классов антибактериальных средств и привести к возникновению множественной резистентности.
Предельные значения.
Предельные значения MIC (минимальной угнетающего концентрации), которые отделяют чувствительные и умеренно резистентные организмы от резистентных согласно предельным значением EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам), следующие:
Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A, B, C, G:
Чувствительные ≤ 1 мг/л, резистентные> 2 мг/л;
Streptococcus Pneumoniae: чувствительные ≤ 2 мг/л, резистентные> 2 мг/л;
Haemophilus influenzae, Moraxella Catarrhalis: чувствительные ≤ 1 мг/л, резистентные> 1 мг/л.
Остальные патогенных микроорганизмов: чувствительные ≤ 1 мг/л, резистентные> 2 мг/л.
Спектром антибактериального действия.
Распространенность приобретенной резистентности в отдельных микроорганизмах может варьировать в разных географических точках и во времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно в ходе лечения тяжелых инфекций. Итак, представлена информация предоставляет только приблизительные руководящие указания и рекомендации по возможной чувствительности или отсутствующей чувствительности микроорганизмов к левофлоксацину. При необходимости следует обратиться за консультацией к специалисту, если распространенность местной резистентности ставит под сомнение пользу применения лекарственного препарата против крайней мере некоторых видов инфекций.
В приведенной ниже таблице представлены только те виды бактерий, которые обычно вызывают внешние инфекционные заболевания глаз, такие как конъюнктивит.
Спектром антибактериального действия категории чувствительности и характеристики резистентности согласно требованиям EUCAST.
Категория I: часто чувствительны виды
|
Аэробные грамположительные микроорганизмы
|
Staphylococcus aureus (MSSA) *
|
Streptococcus pneumoniae
|
Streptococcus Pyogenes
|
Viridans group streptococci
|
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы
|
Escherichia coli
|
Haemophilus influenzae
|
Moraxella catarrhalis
|
Pseudomonas aeruginosa
|
(Изоляты из общественных мест)
|
Другие микроорганизмы
|
Chlamydia trachomatis
|
(при лечении пациентов с хламидийными кон "юнктивитом следует одновременно проводить системное антимикробное лечение)
|
Категория II: виды, для которых приобретенная резистентность может создавать проблему
|
Аэробные грамположительные микроорганизмы
|
Staphylococcus aureus (MRSA) **
|
-
|
Staphylococcus epidermidis
|
-
|
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы
|
Pseudomonas aeruginosa
|
(Изоляты из больниц)
|
* MSSA - штаммы Staphylococcus Аureus, чувствительные к метициллину.
** MRSA - штаммы Staphylococcus Aureus, резистентные к метициллину.
Данные по резистентности, представленные в таблице, основаны на результатах многоцентрового наблюдательный исследования (офтальмологическое исследование) с распространенности резистентности среди изолятов бактерий, полученных от пациентов с глазными инфекциями в Германии, июнь - ноябрь 2004 года.
Микроорганизмы классифицировали как чувствительные к левофлоксацину на основании чувствительности, определенной invitro,и концентрации в плазме крови после системной терапии. При местном применении были достигнуты более высокие максимальные концентрации, чем в плазме крови. Однако неизвестно, может ли кинетика препарата после местного закапывания в глаза изменить антибактериальное действие левофлоксацина и каким образом.
Пациенты детского возраста.
Фармакодинамические свойства одинаковы у взрослых и детей в возрасте от 1 года.
Фармакокинетика
После закапывания в глаза левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 часов после местного применения, составляли 17,0 и 6,6 мкг/мл соответственно. Через 4 часа после введения дозы в пяти из шести исследуемых добровольцев концентрации составили 2 мкг/мл или выше. В четырех из шести исследуемых добровольцев эта концентрация наблюдалась и через 6 часов после введения дозы.
Концентрацию левофлоксацина в плазме крови измеряли в 15 здоровых взрослых добровольцев в различные моменты времени в течение 15-дневного курса лечения. Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 час после применения дозы варьировала от 0,86 нг/мл в день 1-й до 2,05 нг/мл в день 15-й. Самая высокая максимальная концентрация левофлоксацина - 2,25 нг/мл - была зафиксирована в день 4-й после 2 дней применения дозы каждые 2 часа (всего 8 доз в сутки). Максимальные концентрации левофлоксацина увеличились от 0,94 нг/мл в день 1-й до 2,15 нг/мл в день 15-й, что в 1000 раз меньше, чем концентрации, о которых сообщалось после применения стандартных пероральных доз левофлоксацина.
Концентрации левофлоксацина в плазме крови, которые были достигнуты после применения препарата в пораженный глаз, неизвестны.