Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и ознакомленных с возможными рисками применения метотрексата.
Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приёма. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать прием препарата 1 раз в неделю.
Токсичность
Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности.
Однако прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов.
Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство») такие как асциты и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови более длинный и может привести к возникновению неожиданной токсичности.
Если возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.
Кровь и лимфатическая система
Метотрексат может подавлять гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.
Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу.
При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза преобладает над риском тяжелой миелосупрессии.
В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста отмечалась мегалобластная анемия.
Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. «Противопоказания»).
После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т. ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может повышать риск некроза мягких тканей.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.
Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.
Случаи серьезных побочных неврологических эффектов от головных болей до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином.
Особая осторожность требуется при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств и метотрексата. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.
Функция печени
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).
Метотрексат может вызвать острый и хронический гепатит с возможным летальным исходом печеночной токсичности (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Они обычно временные и бессимптомные и не являются предварительными признаками дальнейшего заболевания печени.
Хроническая токсичность обычно проявляется после введения в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 °C. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствовали о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, благодаря чему токсическое действие увеличивается вследствие злоупотребления алкоголем, ожирения, диабета и пожилого возраста. Биопсия печени, проведённая после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрируют гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза.
Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита B или обострению гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации.
Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного увеличения уровня трансаминаз.
Функция почек
Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В случае возникновения язвенного стоматита или диареи, гематемеза, стула черного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника.
Нервная система
Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально.
Функция легких
При лечении пациентов с нарушением функции легких необходима особая осторожность.
Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, грудная боль, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмо свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсии легких показали разные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). В случае подозрения на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции, опухоли и т. д. Метотрексат-индуцируемые заболевания легких могут возникать остро в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю.
Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, и были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов во время каждого визита к врачу.
Пациентам следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения стойкого кашля или одышки.
Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
Оппортунистические инфекции, в т. ч. пневмоцистная пневмония jirovecii, могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симтомы, следует учесть возможность развития пневмоцистной пневмонии jirovecii.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.
Иммунная система
Цитостатики могут повышать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые при лечении метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.
Новообразование
У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений.
У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами.
Добавки фолиевой кислоты
Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.
Прием фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеци. и увеличение активности печеночных ферментов).
Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет.
Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).
Фертильность и репродуктивная функция
Фертильность
Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.
Тератогенность – риск репродуктивной токсичности
Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.
Рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.
Рекомендуемые исследования и меры предосторожности
Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов.
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов ((АLТ, АST, ЛФ)), билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографии. грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование для исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C).
В зависимости от дозировки или примененного протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Корректировка дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратация, снижение рН мочи, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или только медленного снижения уровней метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.
У некоторых пациентов может также наблюдаться медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку возможное ее увеличение может привести к необратимой токсичности.
Во время терапии (в первые 6 месяцев – по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем – по крайней мере 1 раз в 3 месяца) проводить следующие исследования:
Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно) .
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
Исследование функции печени . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.
Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.
Функциональные печеночные пробы . Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, в частности злоупотреблявших алкоголем до начала лечения; в которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; имеющих заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; которые больны сахарным диабетом, ожирением; которые ранее контактировали с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или более.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.
Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у 13-20% пациентов. Такое повышение обычно не требует изменения режима дозировки. Однако устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на тяжелую гепатотоксичность.
При длительном повышении уровней печеночных ферментов может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена. В любом случае пациентам с длительным нарушением функции печени прием метотрексата следует прекратить. Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать развитие поражения печени, которое можно было бы обнаружить морфологическими средствами, т. е. даже при нормальных уровнях трансаминаз, имеющийся фиброз можно определить только по результатам гистологического анализа или, реже, имеющийся цирроз печени. При длительном повышении уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или дополнительных перерывов в курсах терапии.
Функциональные почечные пробы и исследования мочи . Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза.
Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровни креатинина увеличиваются, дозу следует снизить. При уровнях креатинина сыворотки свыше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) следует часто проводить медицинское освидетельствование. Особенно это касается приема дополнительных лекарственных средств, негативно влияющих на элиминацию метотрексата, вызывающих поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные средства) или могут приводить к нарушению кроветворения.
При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств не рекомендуется.
Важно проверять потенциальные повышенные уровни действующей в течение 48 часов после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.
Исследование дыхательной системы . Возможное развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. Типичные симптомы, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, включают одышку, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью извлечения возможности инфекции. При подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без восстановления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых дозировок.
Острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто сопровождавшаяся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приеме низких доз. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациенты должны быть полностью проинформированы о риске развития пневмонии и обращаться немедленно к врачу в случае стойкого кашля или затруднения дыхания.
Кроме того, сообщали о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.
Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii , могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii.
Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему , он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например, опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Биопсия печени
Польза от биопсии печени для контроля гепатотоксичности при ревматологических и дерматологических показаниях не подтверждена.
При длительном лечении метотрексатом наиболее тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, биопсию печени следует проводить из-за риска гепатотоксичности. Это необходимо, поскольку фиброз или цирроз наличествует даже если результаты функциональных печеночных тестов в пределах нормы. Эти поражения часто можно обнаружить только при биопсии.
Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.
Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами
Биопсия печени
Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0-1,5 г.
В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.
Если результат биопсии печени свидетельствует о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые отменяют биопсию печени или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника).
При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить; При легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендуется провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно, изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены относительно часты. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не противопоказаны к началу терапии метотрексатом или ее прекращение, лекарственное средство следует применять с осторожностью.
Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено у пациентов, получавших лечение по неонкологическим показаниям.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных исходов вследствие перфорации кишечника.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.
Применение детям младше 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных относительно эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.
При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). При УФ-облучении с одновременным применением метотрексата могут обостряться проявления псориаза.
В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).
Метотрексат «Эбеве» содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей.
При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.
Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.
С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.
Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.
Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в редких случаях отмечались даже после разового или длительного приема метотрексата.
Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м 2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.
Должную неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.
А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение двух первых недель – один раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц.
Применение у пациентов пожилого возраста
При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать предмет выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить ввиду пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.
