Наиболее распространенными побочными эффектами оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом / Фолиевая кислотой (5-ФУ / ФК) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная невропатия). В общем указанные побочные эффекты возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ / ФК сравнению с использованием только комбинации 5-ФУ / ФК.
По частоте побочные эффекты распределены в таблице следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до 1/10), не слишком часто (≥ 1/1000 до 1/100), редкие (≥ 1 / 10000 до 1/1000), очень редкие (1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе доступных данных).
Дальнейшие детали приведены после таблицы.
Таблица 1
Классы систем / органов
|
Побочные реакции по частоте
|
Инфекции и инвазии
|
Очень распространены: инфекция.
Часто:фебрильная нейтропения / нейтропенический сепсис (например нейтропения III, IV степени и подтверждены инфекции) *; ринит, инфекции верхних дыхательных путей.
|
Со стороны системы крови и лимфатической системы
|
Очень распространены: анемия нейтропения, тромбоцитопения *, лейкопения, лимфопения *.
Часто:фебрильная нейтропения.
Редкие:иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
|
Со стороны иммунной системы
|
Очень распространены: аллергия / аллергические реакции ++.
|
Со стороны метаболизма и питания
|
Очень распространены: анорексия, изменение уровня глюкозы в крови, гипокалиемия, гипернатриемия.
Часто:дегидратация.
Не очень распространены: метаболический ацидоз.
|
психические нарушения
|
Часто: депрессия, бессонница.
Не очень распространены: нервозность.
|
Со стороны нервной системы
|
Очень распространены: периферическая сенсорная невропатия, головная боль, сенсорные нарушения, расстройство вкуса.
Часто:головокружение, моторный неврит, менингизм.
Редкие:дизартрия, синдром оборотной задней лейкоенцефало-пати (СОЗЛ).
|
Со стороны органов зрения
|
Часто: конъюнктивит, нарушение зрения.
Редкие:временное снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля, неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, что проходит после прекращения терапии.
|
Со стороны других сенсорных органов
|
Не очень распространены: ототоксичностью.
Редкие:глухота.
|
Со стороны сосудистой системы
|
Очень распространены: носовое кровотечение.
Часто:кровоточивость, гиперемия, тромбофлебиты глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболия легочных артерий, кровотечение из прямой кишки, приливы.
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
|
Очень распространены: одышка, кашель, носовое кровотечение.
Часто:боль в груди, икота, эмболия легочной артерии.
Редкие:интерстициальное заболевание легких, иногда летальные; фиброз легких **.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Очень распространены: диарея, тошнота, рвота, стоматит / мукозит, боль в животе, запор.
Часто:диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение.
Не очень распространены: кишечная непроходимость, обструкция кишечника.
Редкие:колит, диарея, вызванная Clostridium difficile.
Неизвестно:панкреатит.
|
Со стороны пищеварительной системы
|
Очень распространены: повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, ЛДГ, АлАТ, АсАТ. Увеличение массы тела (при адъювантной терапии).
Повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при метастазах).
Неизвестно:синусоидальный синдром печеночной обструкции.
|
Со стороны кожи и подкожных тканей
|
Очень распространены кожные реакции, алопеция.
Часто:эксфолиация кожи (то есть синдром «ладони-стопы»), эритематозные высыпания, повышение потоотделения, заболевания ногтей.
|
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
|
Очень часто боль в спине.
Часто:артралгия, боль в костях.
|
Со стороны почек и мочевыводящей системы
|
Часто: дизурия, аномальная частота и болезненные позывы к мочеиспусканию, повышение уровня креатинина, гематурия.
Неизвестно:острая тубуло-интерстициальная нефропатия.
|
Нарушение общего и реакции в месте введения препарата
|
Очень часто: лихорадка +++, повышенная утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции +.
Распространены:уменьшение массы тела (антиметастатическая терапия).
|
* Смотрите подробную информацию в разделе, приведенном ниже.
** Смотрите раздел «Особенности применения».
+ Очень распространены: частые аллергии / аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально (к частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь, в частности крапивница, конъюнктивит и ринит) анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке, анафилактический шок и анафилактоидные реакции. Также наблюдалась гиперчувствительность замедленного типа при введении оксалиплатина или даже через несколько дней после инфузии.
++ очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.
+++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз.
Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Раздел «Особенности применения»).
Таблица 2
Со стороны крови и лимфатической системы у пациентов (%), по степени
Оксалиплатин и 5-ФУ / ФК в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели
|
метастатическая терапия
|
адъювантной терапии
|
все степени
|
степень III
|
степень IV
|
все степени
|
степень III
|
степень IV
|
анемия
|
82,2
|
3
|
75,6
|
0,7
|
0,1
|
нейтропения
|
71,4
|
28
|
14
|
78,9
|
28,8
|
12,3
|
тромбоцитопения
|
71,6
|
4
|
77,4
|
1,5
|
0,2
|
фебрильная нейтропения
|
5
|
3,6
|
1,4
|
0,7
|
0,7
|
нейтропенический сепсис
|
1,1
|
0,7
|
0,4
|
1,1
|
0,6
|
0,4
|
Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения.
Таблица 3
Со стороны иммунной системы у пациентов (%), по степени
Оксалиплатин и 5-ФУ / ФК в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели
|
метастатическая терапия
|
адъювантной терапии
|
все степени
|
степень III
|
степень IV
|
все степени
|
степень III
|
степень IV
|
Аллергические реакции / аллергия
|
9,1
|
1
|
10,3
|
2,3
|
0,6
|
Со стороны нервной системы
Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется периферической сенсорной невропатией, которая характеризуется дизестезией и / или парестезии конечностей с судорогами или без них, часто провоцируются простудой. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения. Возникновение боли и / или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже к прекращению лечения в зависимости от продолжительности симптомов (см. «Особенности применения»). Функциональное расстройство включает сложности с выполнением точных движений и возможно следствием сенсорного нарушения. Риск развития устойчивых симптомов для кумулятивной дозы 850 мг / м 2 (10 циклов) составляет примерно 10% и для кумулятивной дозы 1020 мг / м 2 (12 циклов) - 20%. В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или полностью исчезают с прекращением лечения.
При адъювантной терапии рака толстого кишечника через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или симптомы были умеренными. Через 3 года наблюдения после прекращения ад`ювантного лечения примерно 3% пациентов демонстрируют локализованную парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, которая может мешать функциональной деятельности (0,5%).
Сообщалось об острых нейросенсорные проявления. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены скоротечной парестезии, дизестезией и гипестезией.
Острый синдром фаринголарингеальная дизестезии возникает в 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазму или бронхоспазма (отсутствие стридора или хрипов). Независимо от введения в таких случаях антигистаминных средств эти симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома (см. «Особенности применения»).
Иногда наблюдаются другие симптомы, включающие спазм челюсти / мышечные спазмы / непроизвольные сокращения мышц / мышечное подергивание / миоклонус, расстройства координации / нарушения походки / атаксия / нарушение равновесия, ощущение тяжести / сжатия / дискомфорта / боли в горле или в грудной клетке. Кроме того, дисфункция черепных нервов может сопровождаться или развиваться в виде отдельного явления, такого как птоз, диплопия, афония / дисфония / хриплисть, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное ощущение языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазии, невралгия тройничного нерва / боль лица / боль в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля. Сообщалось о других неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермит в ходе лечения оксалиплатином. Зарегистрированы единичные случаи неврита зрительного нерва.
Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм.
Таблица 4
Гастроинтестинальная токсичность у пациентов (%), по степени
оксалиплатин
И 5-ФУ / ФК в дозе 85 мг / м 2
Каждые 2 недели
|
метастатическая терапия
|
адъювантной терапии
|
все степени
|
степень III
|
степень IV
|
все степени
|
степень III
|
степень IV
|
тошнота
|
69,9
|
8
|
73,7
|
4,8
|
0,3
|
диарея
|
60,8
|
9
|
2
|
56,3
|
8,3
|
2,5
|
рвота
|
49
|
6
|
1
|
47,2
|
5,3
|
0,5
|
Мукозит / стоматит
|
39,9
|
4
|
42,1
|
2,8
|
0,1
|
Показана профилактика и / или лечение мощными противорвотное средствами.
Дегидратация, паралитическая непроходимость кишечника, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжкяю диареей / рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом. Наблюдался парез кишечника. Были зарегистрированы единичные случаи панкреатита.
Гепатобилиарной системы
Очень редкие (1/10000): синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как окклюзионное заболевания вен печени или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, включая пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальных фиброз. Клиническими признаками могут быть портальная гипертензия и / или повышение трансаминаз.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Послерегистрационный опыт применения
Аллергический васкулит
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Очень редкие (
Отчеты о нежелательных лекарственных реакции.
Отчеты о нежелательных лекарственных реакции после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работников здравоохранения.