Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера ®, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы Мабтера ®.
Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно в 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.
Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).
Другие серьезные побочные реакции включали реактивации гепатита В и прогрессивными лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) (см. Раздел «Особенности применения»).
Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом Мабтера® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и
Инфекции и инвазии: очень часто - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит *; часто - сепсис, пневмония *, фебрильная инфекция *, опоясывающий лишай *, инфекции дыхательных путей * грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит *, синусит *, гепатит В 1;единичные - серьезные вирусные инфекции 2, пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения *, тромбоцитопения *; часто - анемия, панцитопения *, гранулоцитопения *; нечасто - нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови частота неизвестна - поздняя нейтропения 3.
Со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции 4, ангионевротический отек часто - повышенная чувствительность; единичные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с инфузией 4.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.
Психические нарушения: нечасто - депрессия, нервозность.
Неврологические нарушения: часто - парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство, нечасто - извращение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 5,частота неизвестна - краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности 5.
Со стороны органов зрения: часто - нарушение слезотечение, конъюнктивит редкие - тяжелая потеря зрения 5.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - звон в ушах, боль в ушах частота неизвестна - потеря слуха 5.
Кардиальные нарушения: часто - инфаркт миокарда 4 и 6 *, аритмия *, фибрилляция предсердий * тахикардия *, нарушения со стороны сердца *; нечасто - левожелудочковая недостаточность *, суправентрикулярная тахикардия *, желудочковая тахикардия * стенокардия * ишемия миокарда *, брадикардия единичные - тяжелые заболевания сердца 4 и 6;редкие - сердечная недостаточность 4 и 6.
Сосудистые нарушения: часто - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия редкие - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто бронхоспазм 4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечасто - астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; единичные - интерстициальное заболевание легких 7;редкие - дыхательная недостаточность 4;частота неизвестна - легочные инфильтраты.
ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле нечасто - вздутие живота, редкие - желудочно-кишечное перфорация 7.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, сыпь, алопеция *; часто - крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи *; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность 4.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, головная боль часто - боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость *, дрожь * полиорганная недостаточность 4 *; единичные - боль в месте инфузии.
Обследование: очень часто - снижение уровня IgG.
Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности национального института рака (NCI)).
1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе.
2 См. раздел «Инфекции» ниже.
3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.
4 См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.
5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера ®.
6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или кардиотоксическим химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.
7 В том числе случаи с летальным исходом.
Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения Мабтера® по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.
Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острой оборотную тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузии и составляла ®.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции
Мабтера®Индуцирует В-клеточное истощение примерно в 70-80% пациентов, но только в меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера ®. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-го или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения Мабтера® в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщалось о других серьезных вирусные инфекции - первое появление, реактивации или обострения - в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Побочные реакции со стороны крови
В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ®, вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2% пациентов, анемия - у 1,1%, а тромбоцитопения - у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтера® в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопения (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропения (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP ) 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, а не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. в исследованиях у ранее леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была три Вало (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 · 10 9 / л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 · 10 9 / л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения Мабтера® в сочетании со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера ®. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинет [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях препарата Мабтера® с участием пациентов с Макроглобулинемия Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® в 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-го или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера ®, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлений (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера® по сравнению с частотой® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-й степеней, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1, 5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ®, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-го и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем / рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).
Органы дыхания
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.
Неврологические нарушения
Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего / рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).
Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии / синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® предназначался вместе с химиотерапией.
Уровни IgG
В клинических исследованиях поддерживающего лечения Мабтера® при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения Мабтера ®. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).
Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ®, в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Со стороны кожи
Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера ®)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (
Высокое опухолевое нагрузки
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокого опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение
Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ®, была близка к количества пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).
Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера ®)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченных или рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (
Опыт применения у детей с ДВВКЛ / ЛБ / BЛБ / ЛПЛБ
Резюме профиля безопасности
Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с или без применения препарата Мабтера® было проведено с участием детей (в возрасте ≥ 6 месяцев -
В общем 309 детей получали препарат Мабтера® и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с препаратом Мабтера® или включены в часть исследования с одной группой, получавших препарат Мабтера® в дозе 375 мг / м2 площади поверхности тела и получили суммарно шесть инфузий препарата Мабтера® (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB).
Профиль безопасности препарата Мабтера® у детей (в возрасте ≥ 6 месяцев - ® к химиотерапии привело к росту риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии.
Мабтера®В терапии ревматоидного артрита
Общий профиль безопасности препарата Мабтера® при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.
Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведены в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и по ним велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Мабтера® (см. Раздел «Особенности применения»).
Дополнительно к метотрексата (10-25 мг/нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг Мабтера ®, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера® проводили после инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности.
Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали из-за приема препарата Мабтера ®, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузии. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальную лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения 1;единичные - поздняя нейтропения 2;редкие - реакция по типу сывороточной болезни.
Кардиальные нарушения: единичные - стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда редкие - трепетание предсердий.
Со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - инфузионные реакции 3 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема) нечасто - инфузионные реакции 3 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - гиперхолестеринемия.
Неврологические нарушения: очень часто - головная боль; часто - парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - алопеция редкие - синдром Стивенса-Джонсона 5, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Психические нарушения: часто - депрессия, тревожность.
ЖКТ: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - артралгия / мышечно-скелетные боли, остеоартрит, бурсит.
Обследование: очень часто - снижение уровня IgM 4;частые - снижение уровня IgG 4.
1 Частота категории рассчитанная на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.
2 Частота категории взята из послерегистрационных данных.
3 Реакции, которые наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и / или через механизм действия препарата.
4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.
5 В том числе летальные случаи.
Многократные курсы лечения
Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близок к тому, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения Мабтера® была самой течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.
Описание отдельных побочных реакций
Инфузионные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера® во время клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ®, в 1135 (36%) развилась крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения Мабтера ®. Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени за СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалась с курсами и была жидкой, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера® сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.
В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.
Инфекции
Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ®. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения Мабтера® не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой в группах лечения Мабтера® и контрольных группах.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Мабтера® для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).
Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера® (см. Раздел «Особенности применения»).
Явления со стороны сердечно-сосудистой системы
О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.
Неврологические явления
Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Нейтропения
При применении препарата Мабтера® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых была транзиторного и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера® (см. Раздел «Особенности применения»).
В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.
О нейтропенической явления, включая тяжелую позднюю нейтропения и персистирующей нейтропенией, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальным инфекциями.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Отклонение лабораторных показателей от нормы
Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ®. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. Раздел «Особенности применения»).
Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ®, иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Мабтера®При терапии гранулематозе с полиангиите (ГПА) и микроскопического полиангиите (МПА)
В исследовании 1 ГПА / МПА 99 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера® (375 мг / м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и ГКС для индукции ремиссии ГПА и МПА. Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев в ≥ 5% пациентов, получавших препарат Мабтера ®, и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: периферические отеки (16%).
Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).
Обследование:Снижение уровня гемоглобина (6%).
Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).
Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).
Психические расстройства: бессонница (14%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).
Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).
Отдельные побочные реакции
Инфузионные реакции
В исследовании 1 ГПА / МПа (исследования индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связано с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера® и в 12% из них развилась как минимум один инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-го или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространены инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Мабтера® применялась в сочетании с внутривенными ГКС, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Инфекции
В исследовании 1 ГПА / МПА общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения Мабтера® была пневмония (4%).
Злокачественные новообразования
В исследовании 1 ГПА / МПА частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® в клиническом исследовании ГПА и МПА, составляла 2 на 100 пациенто-лет на общую для всех пациентов дату закрытия исследования (когда закончился период наблюдения для последнего пациента). По стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, что ассоциировался с антинейтрофильных цитоплазматическими антителами.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
В исследовании 1 ГПА / МПА явления со стороны сердца возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардию (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. Раздел «Особенности применения»).
Неврологические явления
Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Реактивация гепатита В
Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера® у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите наблюдались случаи реактивации гепатита В, иногда были летальными.
Гипогаммаглобулинемия
Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получавших лечение препаратом Мабтера ®. В исследовании 1 ГПА / МПА на месяца 6 в группе препарата Мабтера® в 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на начальном уровне были низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.
Нейтропения
В исследовании 1 ГПА / МПА в 24% пациентов в группе препарата Мабтера® (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 или более высокой степени по критериям CTC. Нейтропения НЕ ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера ®. Влияние многократных курсов лечения Мабтера® на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
