Ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолидин является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам, получающим сопутствующее лечение препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение препарата Линезолидин при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможен тщательный мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления
Есть данные, что у здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает подъем артериального давления, вызванный псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм. рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований при участии пациентов с гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы, которые проявляют вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия
Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстраметорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых участников, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).
Постмаркетинговый опыт: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных к проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.
В течение клинического применения линезолида и сертонинергичных препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечения как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».
Применение в соединении с насыщенными тирамином продуктами
У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного вазопрессороного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно – зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Препараты, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450
Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под воздействием ферментативной системы цитохрома Р450 и не угнетает функции ни одного из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются СYP450.
Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дня), в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.
Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10 % снижение среднего максимального МНС при одновременном применении, при этом AUC МНС снижалась на 5 %. Данных о пациентах, которые одновременно получали варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть.
Антибиотики
Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.
Антиоксиданты
При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.
Особености применения.
Миелосупрессия
Сообщали о случаях миелосупрессии (в частности анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, получавших линезолид. Есть данные, что после отмены линезолида гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для следующих групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменних элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, если возможно, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от начальных показателей анализа крови.
В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид в течение 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.
Также в постмаркетинговом периоде сообщали о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получало линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациетов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.
Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями
В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель летальности было наличие грамположительной инфекции на начальном уровне.
Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были сходны (преимущественное соотношение 0,96; 95 % доверительный интервал: 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Самый большой дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Связанные с применением антибиотиков диарея и колит
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщали о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить лечение антибактериальным препаратами (включая линезолид) и немедленно принять соответствующие терапевтические меры. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.
Лактоацидоз
При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациентам, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза следует взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий
Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления распространены при применении препарата в течение более 28 дней.
Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления
За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств как: прямые и непрямые симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессин (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).
Серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с этим применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
У пациентов, получавших лечение линезолидом, сообщали о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид в течение более чем рекомендованные 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида пациентам, которые принимают или недавно принимали антибактериальные препараты для лечения туберкулеза.
Судороги
Сообщали о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу, о том, что у них раньше возникали судороги.
Ингибиторы моноаминоксидазы
Линезолид является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможен тщательный мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипогликемия
Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции при применении линезолида.
В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или отмены приема гипогликемического средства, инсулина или линезолида.
Суперинфекция
Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучали в клинических исследованиях.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше, чем теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше, чем теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.
Нарушение фертильной функции
Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции примерно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер.
О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Клинические исследования
Безопасность и эффективность применения линезолида при приеме его более 28 дней не установлены.
В испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству
Маловероятно, что назначение линезолида в случае отсутствия диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью принесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.
