Фармакодинамика
Левофлоксацин – синтетическое антибактериальное средство из группы фторхинолонов,
S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацин.
Механизм действия.
Как антибактериальный препарат из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу IV.
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика.
Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) или площади под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальной ингибирующей (подавляющей) концентрации (МИК (МПК)).
Механизм резистентности.
Основной механизм резистентности является последствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.
Благодаря механизму действия обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств.
Граничные значения.
Рекомендованные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) граничные значения МИК для левофлоксацина, которые отделяют чувствительные микроорганизмы от организмов промежуточно чувствительных (умеренно резистентных) и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 1 тестирования МИК (мг/л).
Таблица 1
Клинические граничные значения МИК EUCAST для левофлоксацина (20.06.2006)
Патоген | Чувствительные | Резистентные |
Enterobacteriacae | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Pseudomonas spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Acinetobacter spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Staphylococcus spp. | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Staphylococcus pneumoniae1 | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
Streptococcus A, B, C, G | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
H. influenzae
M. catarrhalis2 | ≤ 1 мг/л | > 1 мг/л |
Граничные значения, не связанные с видами3 | ≤ 1 мг/л | > 2 мг/л |
1Граничное значение МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, что демонстрирует вариабельность данного параметра. Граничные значения касаются терапии высоких доз.
2Штаммы с величинами МИК выше граничного значения между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами являются очень редкими или о них ничего не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробную чувствительность на любом таком изоляте следует повторить и, если результат будет подтвержден, прислать изолят в референс-лабораторию.
3Граничные значения МИК, не связанные с видами, были определены преимущественно на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики. Они не зависят от распределения МИК определенных видов и используются только для видов, которым не было определено конкретно для вида граничное значение, и не используются для видов, где тестирование на чувствительность не рекомендуется или для которых не существует достаточных доказательств относительно сомнительных видов (Enterococcus, Neisseria, грамотрицательные анаэробы).
Рекомендованные CLSI (Институтом клинических и лабораторных стандартов, ранее NCCLS) граничные значения МИК для левофлоксацина, различающие чувствительные от промежуточно чувствительных организмов и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 2 для тестирования МИК (мкг/мл) или диско-дифузного метода (диаметр зоны [мм] с использованием диска с левофлоксацином 5 мкг).
Таблица 2
Рекомендованные CLSI граничные значения МИК и диско-дифузного метода для левофлоксацина (М100-S17, 2007):
Патоген | Чувствительные | Резистентные |
Enterobacteriacae | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Не Enterobacteriacae | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Acinetobacter spp. | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Stenotrophomonas maltophilia | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Staphylococcus spp. | ≤ 1 мкг/мл
≥19 мм | ≥ 4 мкг/мл
≤ 15 мм |
Enterococcus spp. | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
H. influenzae
M. catarrhalis1 | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм |
Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
Бета-гемолитический Streptococcus | ≤ 2 мкг/мл
≥17 мм | ≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм |
1Отсутствие или редкая распространенность резистентных штаммов предварительно исключает любые результаты, кроме «чувствительных». Для штаммов, которые дают результаты, свидетельствующие о «нечувствительной» категории, идентификация организмов и результаты тестов на антимикробную чувствительность должны быть подтверждены референс-лабораторией с использованием эталонных методов разведения CLSI.
Антибактериальный спектр.
Распространение резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местное распространение резистентности является таким, что польза от препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, является сомнительной.
Обычно чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии:
Staphylococcus aureus* метициллинчувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С і G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*.
Аэробные грамотрицательные бактерии:
Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para- influenzae*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.
Анаэробные бактерии:
Peptostreptococcus.
Другие:
Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.
Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной
Аэробные грамположительные бактерии:
Enterococcus faecalis*, Staphylococcus aureus метициллинрезистентный, Staphylococcus coagulase spp.
Аэробные грамотрицательные бактерии:
Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*.
Анаэробные бактерии:
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotamicron**, Bacteroides vulgatus**,
Clostridium difficile**.
* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных изолятов в ходе утвержденных клинических исследований.
** Природная промежуточная чувствительность.
Другие данные.
Госпитальные инфекции, вызванные P. Aeruginosa, могут требовать в комбинированной терапии.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Нет существенной разницы относительно фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения.
После внутривенного введения препарат накапливается в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете ткани легких (концентрация в легких превышает таковую в плазме крови), моче. В спинномозговую жидкость левофлоксацин проникает плохо.
Распределение.
Примерно 30-40 % левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумулятивный эффект левофлоксацина при применении 500 мг 1 раз в сутки при многократном применении практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.
Проникновение в ткани и жидкости организма.
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ).
Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составила 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигались в течение одного часа после приема препарата.
Проникновение в ткани легких.
Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляла примерно 11,3 мкг/г и достигалась через 4-6 часов после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.
Проникновение в содержимое пустулы.
Максимальная концентрация левофлоксацина 4-6,7 мкг/мл в содержимом пустулы достигалась через 3 дня применения препарата при дозах 500 мг 1 или 2 раза в сутки соответственно.
Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость.
Левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.
Проникновение в ткани простаты.
После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средняя концентрация в ткани простаты достигала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2 мкг/г соответственно через 2 часа, 6 часов и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата/плазма составил 1,84.
Концентрация в моче.
Средняя концентрация в моче через 8-12 часов после однократного приема перорально дозы 150 мг, 300 мг или 500 мг левофлоксацина составляла 44 мг/л, 91 мг/л или 200 мг/л соответственно.
Биотрансформация.
Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5 % количества препарата, который выводится с мочой. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подлежит инверсии хиральной структуры.
Выведение.
После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6-8 часов). Выведение происходит обычно почками (более 85 % введенной дозы).
Нет существенной разницы относительно фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о том, что эти пути (пероральный и внутривенный) являются взаимозаменяемыми.
Линейность.
Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз 50-600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью.
На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечное выведение и клиренс, а периоды полувыведения увеличиваются, как видно из таблицы 3
Таблица 3
Клиренс креатинина (мл/мин) | | 20-40 | 50-80 |
Почечный клиренс (мл/мин) | 13 | 26 | 57 |
Период полувыведения (часов) | 35 | 27 | 9 |
Пациенты пожилого возраста.
Нет значительных различий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.
Гендерные различия.
Отдельный анализ относительно пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что гендерные различия являются клинически значимыми.