Лепонекс

ЛЕПОНЕКС^® (LEPONEX^®)

CLOZAPINUM     N05A H02

Novartis

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 25 мг, № 50

Прочие ингредиенты: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

№  UA/9717/01/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014

табл. 100 мг, № 50

Прочие ингредиенты: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

№ UA/9717/01/02 от 02.06.2009 до 02.06.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Лепонекс — производное вещество трициклического дибензодиазепина, антипсихотический препарат, отличающийся от стандартных нейролептиков как своими фармакологическими свойствами, так и клиническим действием.
В фармакологических экспериментах клозапин не индуцирует каталепсию и не угнетает стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает не только слабое блокирующее действие на допаминовые D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторы, но проявляет также высокую эффективность относительно D₄-рецепторов, а также имеет анти-α-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное, антисеротонинергическое действие.
Лепонекс проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов, резистентных к лечению другими препаратами. В таких случаях Лепонекс эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и отрицательной. В первые 6 нед после начала лечения клинически значимое улучшение отмечали приблизительно у трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 мес — примерно у 60% пациентов. Кроме того, была описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. В эпидемиологических исследованиях также было показано, что длительное применение препарата Лепонекс снижало риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Не проводилось исследований острого эффекта краткосрочного лечения суицидальности или антисуицидального эффекта у пациентов с другими психическими расстройствами, поэтому не рекомендуется применение Лепонекс по этим показаниям. Препарат нельзя назначать пациентам с депрессией с психотическими симптомами.
Кроме того, эпидемиологические исследования показали, что частота самоубийств и суицидальных попыток, была примерно в 7 раз ниже среди пациентов, получавших лечение Лепонексом, чем у пациентов с шизофренией, не получавших Лепонекс.
При применении препарата Лепонекс тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония или резко выраженный паркинсонизм практически не развиваются, а паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Лепонекс не повышает или почти не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галанторея и импотенция.
Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывание Лепонекса после перорального применения составляет 90–95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении клозапин, активное вещество Лепонекса, претерпевает умеренный метаболизм; абсолютная биодоступность составляет 50–60%. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата C_max в крови достигается в среднем через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч).
Было установлено, что в период стационарного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (2 раза в сутки) отмечается линейное дозопропорциональное увеличение AUC и максимальных и минимальных уровней в плазме крови.
Распределение/метаболизм
Объем распределения составляет 1,6 л/кг массы тела.
Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%.
Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.
Выведение
Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 ч (6–26 ч).
После однократных доз 75 мг средний T_½ составлял 7,9 ч. Это значение увеличилось до 14,2 ч при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней.
Лишь незначительное количество неизмененного препарата было выявлено в моче и кале. Около 50% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Хотя фармакокинетические исследования не проводились, данные о биотрансформации и выведении Лепонекса указывают на необходимость особой осторожности при лечении пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей или почек. Клозапин противопоказан при тяжелых случаях таких заболеваний из-за риска аккумуляции.

ПОКАЗАНИЯ:

Устойчивая к терапии шизофрения
Лепонекс следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам со следующими определениями.
Критерий «резистентность к стандартным нейролептикам» применяется, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению.
«Непереносимость стандартных нейролептиков» применяется, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия) и делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.
Риск рецидива суицидальных попыток
Лепонекс показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.
Психотические расстройства на протяжении терапии при болезни Паркинсона
Лепонекс показан для лечения психотических расстройств, развивающихся при болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля психотических симптомов и/или появление функционально неприемлемого увеличения выраженности моторных симптомов после применения следующих мероприятий:
отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
попытка снизить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозу следует подбирать индивидуально. Каждому пациенту необходимо применять минимальную эффективную дозу.
Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них следует принять перед сном.
Рекомендуется следующее дозирование:
Устойчивая к терапии шизофрения
Начальная доза
В 1-й день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, после чего 1 или 2 таблетки 25 мг на 2-й день. При хорошей переносимости доза может быть повышена постепенно до 25–50 мг/сут с целью достижения уровня дозы 300 мг/сут в течение 2–3 нед. После этого, при необходимости суточная доза может быть повышена до 50–100 мг с интервалами 2 раза в неделю или желательно еженедельно.
Терапевтический диапазон
У большинства пациентов наступления антипсихотической эффективности можно ожидать при применении дозы 300–450 мг/сут в 2–4 приема. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться низкие суточные дозы, в то время как другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут.
Максимальная доза
Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях максимально допустимой дозой является 900 мг/сут, с максимальным индивидуальным приростом 100 мг. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно в дозах, превышающих 450 мг/сут.
Поддерживающая доза
После достижения максимального терапевтического эффекта многие пациенты могут перейти на применение в поддерживающих дозах. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу препарата. Лечение следует проводить не менее 6 мес. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием препарата.
Отмена терапии
В случае запланированного прекращения лечения препаратом Лепонекс рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. При необходимости резкой отмены препарата (например из-за лейкопении) следует пристально наблюдать за состоянием пациента из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
Возобновление терапии
Если после последнего приема препарата Лепонекс прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако, если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять крайне осторожно.
Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Лепонекс
Как правило, Лепонекс не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Лепонекс необходимо начать у пациента, который уже получает лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 нед. Лечение препаратом Лепонекс может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 ч после полного прекращения приема другого нейролептика.
Применение у детей и подростков
Безопасность и эффективность препарата Лепонекс не были установлены для детей и подростков (в возрасте до 18 лет).
Применение у пациентов пожилого возраста
Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в 1-й день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более 25 мг/сут.
При лечении пациентов с наличием в анамнезе пароксизма или нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек или печени рекомендуется более низкая начальная доза и более медленное ее повышение.
Регулирование дозы требуется для пациентов, получающих препараты, взаимодействующие с Лепонексом, такие как бензодиазепины, карбамазепин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Снижение риска суицидальных попыток у пациентов с шизофренией или шизоидными расстройствами
Рекомендации по дозированию и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.
Психотические расстройства, развивающиеся при болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия оказалась неэффективной
Начальная доза
Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сут (½ таблетки 25 мг), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшее повышение дозы должно быть на 12,5 мг, с максимальным повышением в 2 раза в неделю до 50 мг, дозы, которая не должна быть достигнута к концу 2 нед. Общую суточную дозу предпочтительно принимать однократно вечером.
Поддерживающая доза
Средняя эффективная доза, как правило, составляет 25–37,5 мг/сут. Если лечение в течение не менее 1 нед в дозе 50 мг/сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно повышать на 12,5 мг/нед.
Дозу 50 мг/сут следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сут.
Повышение дозы следует ограничить или прекратить, если возникают ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. АД следует контролировать в первые недели лечения.
Когда полная ремиссия психотической симптоматики длится минимум 2 нед, возможно повышение дозы нейролептика, если оно базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Лепонекса можно повысить с приростами 12,5 мг/нед до максимальной дозы 100 мг/сут, принимая в виде разовой дозы или в 2 приема.
Окончание терапии
Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг, минимум за 1 нед (лучше 2 нед). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации внимательный психический контроль за пациентом необходим с момента возобновления симптомов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;
невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
нарушение функции костного мозга;
эпилепсия, не поддающаяся контролю;
алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
тяжелые нарушения со стороны почек или сердца, миокардит;
острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
паралитическая непроходимость кишечника;
клозапин не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоз; не следует также применять одновременно депо-нейролептики.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при оценке частоты возникновения различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто — агранулоцитоз; редко: лимфопения; очень редко — тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.
Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии клозапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза (около 70%) развиваются в течение первых 18 нед терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием препарата. Поэтому следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Могут развиваться лейкоцитоз и/или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.
Нарушения обмена веществ: часто/очень часто — увеличение массы тела (4–31%), которое может быть существенным; редко — нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; очень редко — тяжелая гипергликемия, которая иногда приводит к кетоацидозу или гиперосмолярной коме даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Нарушения психики: редко: беспокойство, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость и седативный эффект (39–46%), головокружение (19–27%); часто — нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; редко — спутанность сознания, делирий.
Клозапин может вызывать изменения показателей ЭКГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром повышении дозы и у пациентов с эпилепсией в анамнезе. В таких случаях необходимо снизить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала угнетать функцию костного мозга. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Были сообщения о судорогах с летальным исходом.
Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приеме стандартных нейролептиков. Острая дистония не была подтверждена как нежелательный эффект терапии клозапином.
Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение клозапином вместе с другими нейролептиками, следовательно причинную связь нельзя установить. При приеме Лепонекса уменьшалась выраженность симптомов поздней дискинезии, которые развивались на фоне приема других нейролептиков.
Редкими были сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, получавших монотерапию клозапином или вместе с препаратами лития, или с другими препаратами центрального действия. В таких случаях препарат следует немедленно отменить и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома являются ригидность, гипертермия, изменения сознания и вегетативная лабильность.
Со стороны сердца: очень часто — тахикардия (25%, особенно в первые несколько недель лечения); очень редко — остановка сердца.
Могут часто развиваться изменения показателей ЭКГ (депрессия сегмента ST, сглаживание и инверсия T-волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардите (с эозинофилией или без нее), некоторые из них оказались смертельными. Клинические симптомы могут напоминать таковые инфаркта миокарда или гриппа. Следует рассмотреть возможность диагноза миокардита у пациентов, применяющих клозапин, у которых развивается тахикардия в состоянии покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности, а при подтверждении этого диагноза лечение следует отменить.
Очень редкими были сообщения о кардиомиопатии. При диагностировании кардиомиопатии препарат следует отменить.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ, ортостатическая гипотензия, синкопе; редко — тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, возникающие в комбинации с некрозом органов (например кишечника); сосудистый коллапс в результате тяжелой гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально серьезным последствием остановки сердца или дыхания.
Частота и степень тяжести гипотензии зависят от скорости и количества повышенной дозы.
Со стороны дыхательной системы: редко — аспирация пищи (попадание в дыхательные пути); очень редко — угнетение/остановка дыхания. Были сообщения о пневмонии, которая развивалась на протяжении применения препарата (связь непонятна).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — запор (14–25%), гиперсаливация (31–48%); часто — тошнота, рвота, сухость во рту; редко: дисфагия; очень редко — увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: часто — повышение печеночных ферментов; редко — гепатит, желтуха, острый панкреатит; очень редко — фульминантный некроз печени.
Если у пациента развивается желтуха, препарат следует немедленно отменить.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — кожные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи, задержка мочи; очень редко — интерстициальный нефрит, нарушения функции почек, почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — приапизм, импотенция, изменения в эякуляции, дисменорея.
Общие нарушения: часто — утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела.
Лабораторные показатели: редко — повышение уровня КФК; очень редко — гипонатриемия.
Смертельные случаи на протяжении лечения
Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, применяющих стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неустановленной этиологии, но также она может наступить у пациентов, не получающих лечения.
Подобные эпизоды отмечали при применении клозапина даже у пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных влияниях клозапина на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия, миокардит).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

потенциальными тяжелыми побочными эффектами терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, развивающиеся с установленной частотой 3 и 0,7% соответственно. Агранулоцитоз может угрожать жизни.
Частота заболеваемости и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. Поэтому меры предосторожности являются обязательными.
Из-за этих рисков применение клозапина ограничивается только пациентами с шизофренией или с психотическими расстройствами, развивающимися при болезни Паркинсона, которые продемонстрировали отсутствие ответа или с неадекватной реакцией на другие нейролептики или у которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков.
Лепонекс можно назначать пациентам с шизофренией или шизоаффективными расстройствами, которым, исходя из их истории болезни или текущей клинической картины, грозит длительный риск рецидива суицидального поведения.
Применение Лепонекса во всех указанных группах пациентов проводится при соблюдении следующих условий: перед началом терапии препаратом Лепонекс должны быть нормальными количество лейкоцитов (≥3,5·10⁹/л [3500/мм³]) и лейкоцитарная формула, пациентам следует проводить мониторинг количества лейкоцитов и, если возможно, абсолютного числа нейтрофилов через регулярные промежутки времени в период лечения (еженедельно в первые 18 нед, затем 1 раз в месяц) и в течение 1 мес после полной отмены Лепонекса.
Пациентам с патологическими изменениями крови в анамнезе, индуцированными приемом медикаментов, ни в коем случае нельзя назначать Лепонекс.
Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью соблюдать все необходимые меры безопасности.
Во время каждой консультации необходимо напоминать пациенту, применяющему Лепонекс, о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любой инфекции. Особое внимание следует уделять гриппоподобным или другим симптомам, таким как повышение температуры тела или боль в горле, указывающим на возможное развитие инфекции. В таких случаях следует немедленно провести общий клинический анализ крови.
Специальные меры предосторожности
Гематология
Учитывая риск агранулоцитоза, необходимо обязательно соблюдать следующие меры предосторожности.
Одновременно с клозапином не применяются лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения препарата с депо-нейролептиками, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием медленно выводятся из организма в чрезвычайных ситуациях, например, при гранулоцитопении.
Пациентам с первичными нарушениями со стороны костного мозга в анамнезе, Лепонекс следует назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает риски. Такие пациенты перед началом лечения должны пройти обследование у гематолога.
Перед назначением Лепонекса пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении необходимо получить согласие гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
За 10 дней до начала лечения Лепонексом необходимо определить количество лейкоцитов в лейкоцитарнй формуле, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥3,5·10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества нейтрофилов (≥2,0·10⁹/л [2000/мм³]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18 нед, в дальнейшем — не реже 1 раза в месяц в течение всего лечения и в течение 1 мес после полного прекращения применения Лепонекса. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.
Прерывание курса терапии из-за причин, не связанных с гематологическими показателями
Тем пациентам, у которых терапия Лепонексом, длившаяся более 18 нед, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 нед, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 нед. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль может осуществляться не чаще, чем 1 раз в 4 нед. Если же терапия Лепонексом была приостановлена на 4 нед или более, в течение следующих 18 нед лечения необходим еженедельный контроль.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
Если в первые 18 нед лечения Лепонексом количество лейкоцитов снижается до 3,5·10⁹/л (3500/мм³) и 3,0·10⁹/л (3000/мм³) и/или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0·10⁹/л (2000/мм³) и 1,5·10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 нед терапии показатели количество лейкоцитов снижается до 3,0·10⁹/л (3000/мм³) и 2,5·10⁹/л (2500/мм³) и/или абсолютное количество нейтрофилов до 1,5·10⁹/л (1500/мм³) и 1,0·10⁹/л (1000/мм³).
Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Значительное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов до 3,0·10⁹/л (3000/мм³) или более, или общее снижение до 3,0·10⁹/л (3000/мм³) или более в течение 3 нед.
Немедленная отмена терапии Лепонексом
Если в течение первых 18 нед терапии количество лейкоцитов <3,0·10⁹/л (3000/мм³) и/или абсолютное число нейтрофилов <1,5·10⁹/л (1500/мм³), или если после первых 18 нед терапии количество лейкоцитов <2,5·10⁹/л (2500/мм³) или абсолютное количество нейтрофилов <1,0·10⁹/л (1000/мм³), Лепонекс немедленно отменяют. Подсчет количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы следует выполнять ежедневно, а пациента внимательно наблюдать относительно возникновения у него гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После отмены Лепонекса гематологический контроль следует продолжать до возвращения показателей к исходному уровню.
Если после отмены Лепонекса наблюдается снижение количества лейкоцитов <2,0·10⁹/л (2000/мм³) или абсолютного числа нейтрофилов <1,0·10⁹/л (1000/мм³), лечение этого состояния необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Если это возможно, пациента необходимо поместить в специализированный гематологический бокс, ему могут быть показаны защитная изоляция и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0·10⁹/л (1000/мм³).
Из-за риска септического шока антибиотикотерапию необходимо начать немедленно в случае развития инфекции.
Пациентам, которым Лепонекс отменили из-за дефицита лейкоцитов (см. выше), нельзя назначать Лепонекс повторно. Для подтверждения результатов анализов крови рекомендуется провести подсчет количества через 2 дня подряд. Однако Лепонекс следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.
По назначению врача рецепты на получение Лепонекс должны быть помечены как «полный анализ крови».
Применение препарата следует отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0·10⁹/л (3000/мм³); возобновлять лечение следует только после снижения числа эозинофилов <1,0·10⁹/л (1000/мм³).
В случае развития тромбоцитопении следует прекратить применение клозапина, если количество тромбоцитов снижается <50·10⁹/л (50 000/мм³).
Другие меры предосторожности
Кардиотоксичность
Пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе должны обратиться к специалисту для дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. Таким пациентам показано применение Лепонекса только если ожидаемая польза выраженно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до лечения.
Во время терапии клозапином может развиться ортостатическая гипотензия с/без потери сознания. В редких случаях (примерно у 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции развиваются чаще всего на начальном этапе повышения дозы препарата в связи с быстрым повышением дозы. В очень редких случаях их даже отмечали после первой дозы препарата. Подобные осложнения возникают чаще при одновременном применении бензодиазепинов или других психотропных средств. В начале терапии Лепонексом необходим тщательный медицинский контроль.
Контроль АД в положении стоя и лежа следует проводить в первые недели лечения у пациентов с болезнью Паркинсона.
Тахикардия, возникающая в покое и сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности, может возникать в отдельных случаях в первые 2 мес лечения и очень редко — позже. Если эти симптомы возникают, особенно в период повышения дозы, следует назначать диагностические средства как можно быстрее, чтобы исключить миокардит. Симптомы миокардита, вызванного применением клозапина, могут также напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа.
Были сообщения о летальных исходах.
При подозрении на миокардит или кардиомиопатию применение клозапина следует немедленно отменить, а пациент должен сразу обратиться к кардиологу.
Такие же признаки и симптомы могут также развиться и на поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано проведение дальнейших обследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение препарата следует отменить. Пациентам с клозапин-индуцированным миокардитом или кардиомиопатией нельзя снова назначать клозапин.
В некоторых случаях миокардита (около 14%) и перикардита/перикардиального выпота одновременно сообщалось о развитии эозинофилии; однако неизвестно, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.
Во время терапии клозапином необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов с эпилепсией, поскольку были сообщения о дозозависимых пароксизмах. В таких случаях дозу следует снизить и, при необходимости, назначить противосудорожную терапию.
У пациентов с пароксизмами в анамнезе или с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы или почек (тяжелые нарушения со стороны печени, почек и сердечно-сосудистой системы являются противопоказаниями) лечение следует начинать с однократной дозы 12,5 мг в 1-й день, а повышение дозы следует проводить медленно и с небольшим приростом.
Пациенты с существующим заболеванием печени в стабильном состоянии могут применять Лепонекс, но необходимо регулярно проверять функцию печени. Во время лечения Лепонексом у любого пациента с симптомами возможного заболевания печени (например тошнота, рвота, потеря аппетита), следует немедленно сделать анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи, лечение клозапином следует прекратить. Восстановить его можно только при условии нормализации показателей функции печени. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.
Отмечены также случаи сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Не было установлено причинной связи с Лепонексом, хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови возвращался к норме после отмены препарата. В некоторых случаях повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие клозапина на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе не исследовалось. У пациентов, принимающих клозапин, у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.
Во время терапии клозапином у пациентов могут отмечать транзиторное повышение температуры тела выше 38 °C, с пиком заболеваемости в первые 3 нед лечения. Это повышение температуры тела, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции, лежащей в основе этого явления, или развитие агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела в качестве возможной причины следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома.
Лепонекс может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, тем самым повышая риск развития тромбоэмболии, поэтому необходимо избегать иммобилизации пациентов.
Лепонексу присущи антихолинергические свойства, которые могут оказывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукоме. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств Лепонекс может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишок. Редко эти случаи могут быть смертельными.
С особой осторожностью необходимо лечить пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие препараты, которые наверняка могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например различные нейролептики, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является определение и лечение запора.
С особой осторожностью необходимо назначать клозапин одновременно с другими бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия).
У пациентов, принимающих Лепонекс, может возникать ортостатическая гипотензия. Редко получали отчеты о тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты пожилого возраста, особенно с нарушенной сердечной функцией, могут быть более склонны к этим эффектам, чем другие лица.
Некоторые пациенты пожилого возраста могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам клозапина (например задержка мочеиспускания и запор).
Применение в период беременности и кормления грудью. Нет клинических данных относительно применения данного препарата у беременных.
Исследования фертильности и ранних этапов эмбрионального развития на крысах показали влияние на имплантацию и развитие плода при применении в дозах, начиная с 20 мг/кг массы тела. Влияние на крыс было выше примерно в 6 раз, чем влияние на людей после приема 0,74 мг/кг массы тела. Сообщалось об абортах у 5 кроликов, получивших дозу 20 мг/кг массы тела. Были также сообщения о влиянии на постнатальное развитие, но их значение для оценки опасности для человека неизвестно.
Контролируемых исследований с участием людей не проводили и поэтому безопасность применения препарата в период беременности не установлена. Таким образом, препарат следует назначать беременным только в том случае, когда ожидаемый эффект лечения для матери четко превышает возможный риск для плода.
В результате перехода с другого нейролептика на прием клозапина возможно восстановление нормальной менструальной функции. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.
В ходе исследований на животных клозапин был выявлен в грудном молоке. Поэтому матери, применяющие клозапин, не должны кормить грудью.
Дети. Безопасность и эффективность лечения клозапином для детей не установлены, поэтому препарат не назначают детям и подросткам.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Клозапин ухудшает реакции пациента и его способность управлять транспортными средствами и пользоваться инструментами или механизмами. В связи со способностью препарата проявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Фармакодинамические взаимодействия
Одновременно с клозапином не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять клозапин с депо-нейролептиками длительного действия (обладающими миелосупрессивным потенциалом), поскольку эти вещества при необходимости не могут быть быстро выведены из организма, например, в случае нейтропении.
Клозапин может усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО на ЦНС, а также депрессивный эффект наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов на ЦНС. Были сообщения о летальных случаях при применении комбинации клозапина с подобными веществами (включая метадон).
Особая осторожность требуется, когда клозапин назначают в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами или назначают пациентам, которые получали подобные препараты за несколько дней до начала применения препарата, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Одновременный прием лития или других препаратов, влияющих на ЦНС, может повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или свойством угнетать дыхание.
Благодаря своим анти-α-адренергическим свойствам, клозапин может снижать прессорный эффект норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-адренергическим действием и устранять прессорное действие эпинефрина.
Клозапин может снижать порог пароксизмов, поэтому может потребоваться коррекция дозы противоэпилептического средства. Были получены отдельные сообщения о тяжелых эпилептических приступах, включая появление приступов у пациентов без эпилепсии, а в отдельных случаях — о развитии делириума при сочетанном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Возможно, эти эффекты развиваются из-за фармакодинамического взаимодействия, механизм которого определен не был.
Лепонекс может повышать плазменные концентрации препаратов, обладающих высоким связыванием с белками (например варфарина и дигоксина) за счет их перемещения из белков плазмы крови. При необходимости следует корригировать дозы веществ, которые связываются с белками.
Фармакокинетические взаимодействия
Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP 450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Риск метаболических взаимодействий, вызванных действием отдельной изоформы, должен быть сведен к минимуму. Однако следует внимательно наблюдать за плазменными уровнями клозапина у пациентов, получающих одновременное терапию другими средствами, имеющими сродство к одному или более этим ферментам.
Одновременное применение веществ, которые влияют на эти изоферменты, может привести к повышению или к снижению уровней клозапина в плазме крови и/или препаратов, принимаемых одновременно.
Теоретически клозапин может вызвать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств I C класса, которые характеризуются связыванием с цитохромом P450 2D6. Поэтому может оказаться необходимым назначение более низких доз, чем обычно. Однако до сих пор сообщений о клинически значимом взаимодействии не было.
Комбинация клозапина с веществами, которые, как известно, влияют на активность изоферментов семейства CYP 450, может привести к повышению или снижению плазменных уровней клозапина.
Ингибиторы
Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин (ингибитор CYP 1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP 3A4), кларитромицин или азитромицин с высокими дозами клозапина, приводило к повышению уровня клозапина в плазме крови и развитию нежелательных эффектов.
Сообщалось о повышении уровней клозапина в плазме крови у пациентов, получавших препарат одновременно с флувоксамином (ингибитор CYP 3A4 и CYP 1A2; до 10-кратного увеличения) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как пароксетин (ингибитор CYP 1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP 2C8/9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP 2D6; до 2-кратного увеличения) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP 1A2 с, вероятно, самым низким потенциалом из всех СИОЗС по развитию клинически значимых взаимодействий). Однако были сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышенные концентрации клозапина также отмечали у пациентов, получавших препарат в комбинации с венлафаксином.
Азольные антимикотики и ингибиторы протеазы являются сильнодействующими ингибиторами/индукторами CYP 3A4. Следовательно, можно ожидать, что они также вызывают клинически значимые взаимодействия с клозапином. Однако в настоящее время сообщений о взаимодействии не было.
Субстраты
Кофеин (субстрат CYP 1A2) может повышать плазменные уровни клозапина. После 5 дней без приема кофеина уровни клозапина в плазме крови снижаются примерно на 50%. Об этом следует помнить, если изменяется количество чашек кофе или чая, выпиваемых ежедневно. Значительное повышение уровня клозапина и N-десметил-клозапина отмечали, когда сопутствующее лечение было назначено с 2·250 мг ципрофлоксацина. Получены отчеты о взаимодействии норфлоксацина и эноксацина.
Индукторы
Препараты, которые индуцируют CYP 3A4 (например карбамазепин и рифампицин), могут снижать плазменные уровни клозапина. Отмена одновременного применения карбамазепина приводила к повышению плазменных уровней клозапина.
Было установлено, что сочетанное применение фенитоина снижает плазменный уровень клозапина, что приводит к снижению эффективности ранее эффективной дозы клозапина.
Курение индуцирует CYP 1A2. Поэтому внезапный отказ от курения у заядлых курильщиков может привести к повышению плазменных уровней клозапина и, таким образом, к увеличению выраженности нежелательных эффектов.
Омепразол является индуктором CYP 1A2 и CYP 3A4, а также ингибитором CYP 2C19. Были отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (повышенные концентрации клозапина при приеме с омепразолом и пантопразолом или комбинациями ланзопразола и пароксетина).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сильная передозировка (случайно или с целью совершения самоубийства) представляет серьезную опасность для пациента!
В случае острой умышленной или случайной передозировки препаратом, о результате которой стало известно, смертность составляет около 12%. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема препарата в дозах, превышающих 2000 мг. Получены сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной приемом в дозе выше 10 000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у не применявших клозапин ранее, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, которые угрожали жизни, и в одном случае — к смерти. У детей младшего возраста прием 50–200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.
Признаки и симптомы
Сонливость, летаргия, кома, арефлексия; спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий; экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги, повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры тела (возможно значительное снижение температуры тела); артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия (особенно AV-блокада и экстрасистолия), нарушение проводимости сердца; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.
Лечение
Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры:
немедленное и повторное промывание желудка с последующим введением активированного угля в течение 6 ч после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными;
кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг);
постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия;
перитонеальный диализ или гемодиализ в случае олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость выведения из-за высокого связывания препарата с белками).
Некоторые симптомы, которые могут реагировать на медикаментозное лечение:
антихолинергические эффекты: парасимпатомиметические вещества — физостигмин (проникает через ГЭБ), пиридостигмин или неостигмин;
аритмия: препараты калия, бикарбоната натрия или дигиталиса, в зависимости от симптоматики; хинидин и прокаинамид противопоказаны;
гипотензия: инфузия альбумина или плазмозаменителей. Допамин и ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами кровообращения. Эпинефрин и другие β-симпатомиметики противопоказаны (могут увеличить расширение сосудов);
судороги: диазепам или фенитоин медленно в/в. Барбитураты длительного действия противопоказаны.
Из-за возможности развития задержки реакций пациента следует наблюдать в течение не менее 5 дней.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.