Фармакодинамика
Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются к концу их жизненного цикла. Обычная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема перорально однократной и многократной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 мин после применения дозы. Абсорбция составляет не менее 50%, как показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой.
Распределение
Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм
Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), выделенный in vitro , быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Вывод
Через 120 часов после получения внутримеченного 14 C-клопидогреля у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и примерно 46% - с калом. После перорального применения однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) циркулирующего в крови метаболита составляет 8 часов после однократного и многократного приема препарата.
Фармакогенетика
CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo , отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Остальные аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей народов Кавказа, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.
В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при дозе 3 мг сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут. Каждый из этих видов лечения применялся в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАД) между лицами сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозировки 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАД (5 мкМ АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли дозировочный режим 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19 при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.
Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составляла 5,9% и 21,4% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.
Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМИ 28 (n = 227), TRI -T1MI 38 (n=1477), и ACTIVE-A-(n=601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.
В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальное последствие, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом
В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с интенсивным метаболизмом.
В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.
Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы выявить различие в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.
Особые категории пациентов
Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовали у следующих особых категорий пациентов.
Почечная недостаточность
После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечение так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хороша у всех пациентов.
Печеночная недостаточность
После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.
Доклинические данные по безопасности
Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогреля у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.
При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).
При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крыс в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.
Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo , однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.
Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самок крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственное влияние препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованное влияние (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).