Клинические исследования.
Данные по побочных реакций были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.
Самыми распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующим побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.
Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.
Очень часто наблюдался преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени.
Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).
Монотерапия.
О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщали в 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / м2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до 1/100), редко (³ 1/10000 до 1/1000) и очень редко (1/10000). В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке уменьшения их проявлений.
Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг / м 2 каждые 3 недели):
- инфекции и инвазии.
ЧастоИнфекции.
- Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Очень часто нейтропения, анемия.
ЧастоТромбоцитопения, фебрильная нейтропения.
- Со стороны пищеварения и метаболизма.
Очень часто: снижение аппетита.
- Со стороны нервной системы.
Очень часто холинергический синдром.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
ЧастоЗапор.
- Со стороны кожи и подкожной ткани.
Очень часто алопеция (оборотная).
- Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.
Очень часто воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.
- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.
Часто:Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.
Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).
Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составил 5 дней.
Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10% пациентов, получавших противорвотное препараты.
ЗапорНаблюдался в менее 10% пациентов.
НейтропенияНаблюдалась в 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 500 клеток / мм 3) наблюдался в 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов 500 клеток / мм 3.
Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.
Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.
Эпизоды инфекций случались примерно в 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии) в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.
Об анемии сообщалось примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина 8 г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина 6,5 г/л).
Тромбоцитопения (100000 клеток / мм) наблюдалось в 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых в 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов была на уровне £ 50000 клеток / мм 3.
Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.
Острый холинергический синдром.
Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.
АстенияИмела тяжелое течение менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.
Лабораторные анализы.
Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.
Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3% пациентов.
Комбинированная терапия.
Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.
Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочные реакции, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например угревую сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.
Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия.
Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.
Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.
Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.
Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда.
Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.
Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ¾-й степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.
Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.
Были проведены исследования иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.
Данные безопасности по побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.
Далее приведены побочные реакции, что, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.
Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотекана (по схеме 180 мг / м 2 каждые 2 недели):
- инфекции и инвазии.
ЧастоИнфекции.
- Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Очень часто тромбоцитопения, нейтропения, анемия.
ЧастоФебрильная нейтропения.
- Со стороны пищеварения и метаболизма.
Очень часто: уменьшение аппетита.
- Со стороны нервной системы.
Очень часто холинергический синдром.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто диарея, рвота, тошнота.
ЧастоБоль в животе, запор.
- Со стороны кожи и подкожной ткани.
Очень часто алопеция (оборотная).
- Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.
Очень часто воспаление слизистых оболочек, астения.
ЧастоЛихорадка.
- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.
Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.
Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).
Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9%.
Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой (в 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).
ЗапорВследствие применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался в 3,4% пациентов.
НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 500 клеток / мм 3) был в 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов 500 клеток / мм 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.
Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.
Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии) в первом случае это осложнение привело к летальному исходу.
АнемияНаблюдалась в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина 8 г/дл).
Тромбоцитопения (100000 клеток / мм) наблюдалась в 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (50000 клеток / мм) не наблюдалось.
Острый холинергический синдром.
Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.
АстенияИмела тяжелое течение в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.
Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.
Лабораторные анализы.
Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.
Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и / или липазы.
Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.
Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях иринотекана по схеме 1 раз в неделю.
В клинических исследованиях иринотекана сообщали о следующих дополнительные побочные реакции, связанные с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).
Послерегистрационного наблюдения.
Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).
Инфекции и инвазии псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция * вирусная инфекция **.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.
Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: нарушения речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезии, непроизвольные сокращения мышц.
Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность ***.
Со стороны сосудов: гипотензия ***.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. Раздел «Особенности применения»)); икота.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеусом без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечный кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.
Гепатобиларни расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.
Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.
Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции реакции в месте инфузии.
Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и / или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности ***, почечная недостаточность ***.
* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочной аспергиллез, системный кандидоз.
** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, ЦМВ колит.
*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвота, или сепсиса.