Иринотекан Медак концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/мл флакон 2мл (40мг) 1шт

Действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг)

Вспомогательные вещества: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор желтого цвета.

Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические.

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевый препарат, является специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 вызывает повреждения одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и приводит к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Иn vitro не было обнаружено, чтобы иринотекан и SN-38 в значительной степени распознавались Р-гликопротеином, мультирезистентным белком, а делали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина.

Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин, мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан Медак, наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика / фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении препарата (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровне лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или с UGT1A1 * 28 и / или UGT1A1 * 6 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / ^м2). Взаимосвязи между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 и / или UGT1A1 * 6, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение.

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / ^м2 в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели, наблюдается двух- или трехфазный плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме составлял 15 л/ч / м ^2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 157 л / ^м2. Период полувыведения во время первой фазы трехфазного модели составил 12 мин, во время второй фазы - 2,5 часа, во время третьей фазы - 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазная со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг • ч/мл и 451 нг • ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметров, полученных в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы для иринотекана и SN-38 in vitro составляло примерно 65% и 95% соответственно.

Исследование баланса массы и метаболизма иринотекана, меченого изотопом ¹⁴ С, показали, что более 50% дозы, введенной внутривенно, выводится в неизмененном виде, причем, 33% выводится с калом, в основном с желчью, а 22% - с мочой.

Каждый из 2-х нижеприведенных путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгата через печень и почки (менее 0,5% дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевои кислоты и производного первичного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Другими составляющими, в порядке убывания их объемной доли есть производная аминопепнатоевои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимую цитотоксическое действие.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемии, в которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5-3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг / ^м2 приводит к экспозиции препарата в плазме, которая сравнима с таковой при дозе 350 мг / м ² у больных раком с нормальными параметрами функции печени.

Для лечения распространенного колоректального рака:

· В комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой у пациентов, не получавших предшествующей химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· В качестве монотерапии у пациентов, для которых установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом Иринотекан Медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом Иринотекан Медак применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан Медак применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

- хронические воспалительные заболеваниях кишечника и / или обструкция кишечника;

- наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любой из вспомогательных веществ препарата

- период кормления грудью

- уровень билирубина в крови, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;

- тяжелая недостаточность костного мозга

- общее состояние больного> 2 (по классификации ВОЗ)

- одновременное применение зверобоя.

В случае комбинированного лечения с цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности по безопасному обращению с препаратом Иринотекан Медак при разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые оболочки, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор препарата Иринотекан Медак для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Следуя асептических условий, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий или 0,9% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, вращая флакон вручную.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Нельзя исключать взаимодействия между иринотекана и средствами, которые вызывают нервно-мышечную блокаду. Поскольку иринотекан проявляет антихолинэстеразной активность может увеличиваться продолжительность нервно-мышечной блокады под действием суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита АРС на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении лекарственных средств, которые являются ингибиторами (кетоконазол) или индукторами (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг / м ² поверхности тела вводили в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Одновременное введение 5-фторурацила и фолиниевой кислоты при комбинированной схеме лечения не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать такую возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Одновременное применение противопоказано.

- Вакцина против желтой лихорадки - риск развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Одновременное применение не рекомендуется:

- Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин - риск обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата риск усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью.

Циклоспорин и такролимус - риск чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб нет.

В ходе одного исследования концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших только иринотекан / 5-ФУ / ФК и иринотекан / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом. В подгруппе пациентов (численностью примерно 30 человек в группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. Концентрация SN-38 была в среднем на 33% больше у пациентов, получавших иринотекан / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, по сравнению с пациентами, которые получали иринотекан / 5-ФУ / ФК в качестве монотерапии. Из-за высокой межличностное вариабельность показателей и ограниченность выборки нельзя точно установить, связано повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получала бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, применяли иринотекан / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.

Для пациентов, у которых наблюдается выраженная диарея, лейкопения или нейтропения при применении комбинации бевацизумаба и иринотекана, следует корректировать дозу иринотекана.

Применять Иринотекан Медак следует исключительно в отделении, специализирующаяся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций в нижеуказанных случаях Иринотекан Медак необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равный 2,

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схема дозирования его составляет один раз в 3 недели. Однако схему дозирования один раз в неделю можно применять пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющих риск возникновения тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения препарата Иринотекан Медак и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Медак. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию области живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан Медак. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи врача отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан Медак.

Рекомендуемое сегодня противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше чем 12:00.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток / мм ^3), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов, если:

- диарея сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем)

- диарея сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения.

Гематология.

Еженедельно рекомендуется проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ˃ 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм ³⁾ нужно безотлагательно начать внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуют уменьшение дозы при дальнейшем введении этого препарата.

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

Следует проводить печеночные пробы в течение лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует делать анализ крови пациентам с уровнем билирубина, который в 1,5-3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), в связи с уменьшением клиренса иринотекана и повышением риска развития гематотоксичности.

Тошнота и рвота.

Перед началом курса терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, сопровождается рвотой, следует срочно госпитализировать для проведения комплексного лечения.

Острый холинергический синдром.

При появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение атропина сульфата с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы.

Интерстициальная болезнь легких, проявляющееся как легочные инфильтраты, не является распространенным явлением при лечении иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. Факторы риска быть связано с развитием интерстициальной болезни легких, включают применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулирующий факторы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска появления симптомов расстройств дыхательной системы до начала и в ходе лечения иринотеканом.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, однако следует избегать экстравазации и наблюдать за участком инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. В случае появления экстравазации рекомендуется промыть участок инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций организма, в частности снижение функции печени, следует соблюдать осторожность при подборе дозы иринотекана пациентам пожилого возраста.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устранена непроходимость кишечника.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии.

Таким образом, следует тщательно контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все переменные факторы риска (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам, иммунитет которых подавлен химиотерапевтическими средствами, в том числе иринотекана, приводит к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих иринотекан. Разрешается применять неживые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть ослаблена.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения вследствие обезвоживания организма, связанного с диареей и / или рвотой, или в случае сепсиса.

Во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения терапии необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (такими как кетоконазол) или индукторами (такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана.

Беременность. До сих пор не зарегистрировано данных по применению иринотекана беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных иринотекан продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Поэтому, согласно результатам исследований механизма действия препарата на организм животных, женщинам не следует применять иринотекан во время беременности, кроме случаев крайней необходимости. Преимущества лечения и возможные риски для плода нужно взвешивать в каждом отдельном случае.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Кормления грудью. Меченый ^14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, выделяется иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Иринотекан Медак кормления грудью следует приостановить.

Влияние на репродуктивную функцию. Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Пациентов следует предупредить о возможном появлении головокружения или расстройств зрения в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами в случае появления таких симптомов.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м ^2, ее вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут каждые 3 недели.

Комбинированное лечение (для пациентов, ранее не получавших лечения).

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оценивали по ниже указанному схеме дозирования.

Иринотекан / 5-ФУ / ФК 1 раз в 2 недели.

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м ² 1 раз в 2 недели как инфузия в течение 30-90 минут, после чего вводят фолиниевую кислоту и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способы сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в описании данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и ввод бевацизумаба можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Подбор дозы.

Иринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов по шкале оценки NCI-CTC (общих критериев токсичности Национального Института Рака США) по степени тяжести 0 или 1, и в том случае, когда связана с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии дозы иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, нужно быть уменьшить в соответствии с самого высокого уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1-2 недели до исчезновения побочных эффектов, связанных с применением препарата.

При появлении нижеуказанных побочных эффектов дозу иринотекана и / или 5-ФУ, если он применяется, необходимо уменьшить на 15 - 20%:

· Гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (нейтропения 3-4-го уровней токсичности и лихорадка 2-4-го уровней токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-й уровень токсичности))

· Негематологические симптомы токсичности (3-4-й уровней).

Следует придерживаться рекомендаций по корректировке дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом иринотекана / 5-ФУ / ФК можно найти в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. См. также рекомендации по изменению дозы комбинации препаратов, приведены в инструкции по применению капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение иринотеканом Медак необходимо продолжать до тех пор, пока существует объективное прогрессирования заболевания или недопустимы симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан Медак необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновое время более 50% уменьшается клиренс иринотекана, поэтому увеличивается риск гематотоксичности. Поэтому этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

· Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м ^2.

· Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в 1,5-3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг / ^м2.

· Пациентам с уровнем билирубина, превышающим ВМН в> 3 раза, не следует применять иринотекан.

Комбинированное лечение

Данные по пациентов с печеночной недостаточностью, получавших иринотекан в ходе комбинированной терапии отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в более пристального наблюдения.

Дети.

Иринотекан назначают только взрослым.

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотекан Медак не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются к иринотекану. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например угревая сыпь 88%). Для получения дополнительной информации по побочных реакций при комбинированном применении иринотекана и цетуксимаба см. инструкцию по применению цетуксимаба.

Информацию о побочных эффектах на иринотекан в сочетании с бевацизумабом см. в инструкции для медицинского применения бевацизумаба.

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось в пациентов, леченных капецитабином в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем, которые наблюдались при применении капецитабина в качестве монотерапии или имевших более высокую частоту по сравнению с применением капецитабина в качестве монотерапии, включают: очень часто (все степени): тромбоз / эмболия часто (все степени): реакция гиперчувствительности, сердечная ишемия / инфаркт; часто (III и IV степени): фебрильная нейтропения. Полную информацию о побочных эффектах на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Нежелательные реакции на препарат III и IV степени, о которых сообщалось в пациентов, леченных капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем, которые наблюдались при применении капецитабина в качестве монотерапии или имевших более высокую частоту по сравнению с применением капецитабина как монотерапии, включают: часто (III и IV степени): нейтропения, тромбоз / эмболия, гипертензия и сердечная ишемия / инфаркт. Полную информацию о побочных эффектах на капецитабин и бевацизумаб см. в соответствующей инструкции по применению капецитабина и бевацизумаба.

Сообщалось о таких побочных реакциях, возможно или вероятно связанные с терапией иринотеканом, в 765 пациентов при применении в рекомендуемой дозе 350 мг / м ² в качестве монотерапии и в 145 пациентов, которым иринотекан применяли в сочетании с 5ФУ / ФА 1 раз в 2 недели и в рекомендованной дозе 180 мг / ^м2.

Часто дозолимитирующим нежелательные эффекты - отсроченная диарея (возникающее из-за более чем 24 часа после введения), нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Побочные эффекты приведены в таблице с учетом частоты:

· Очень часто (> 1/10);

· Часто (≥ 1/100 до

· Нечасто (≥ 1/1000 до

· Редкие (≥ 1/10000 до

· Очень редкие (

Желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Иринотекан Медак.

Монотерапия. Диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Медак.

Комбинированная терапия. Диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

Монотерапия. Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антиблювотни средства.

Комбинированная терапия. Наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживания.

Описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой, отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Иринотекан Медак и / или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

• комбинированная терапия 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Монотерапия. Нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ^3, а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм ^3.

Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день.

О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось в 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения.

Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения).

Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу.

Примерно для 58,7% пациентов сообщалось об анемии (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а в 0,9% - менее 6,5 г/л).

В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3); в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм ^3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22 дня.

Комбинированная терапия. Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3).

В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ^3, а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм ^3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8 дня.

В 3,4% пациентов и в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу.

В 97,2% пациентов сообщалось об анемии (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (3) наблюдалась у 32,6% пациентов и в 21,8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом были редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, что возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Иринотекан Медак. Эти симптомы исчезали после введения атропина.

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Иринотекан Медак не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии, и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги и парестезии.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением препарата Иринотекан Медак. В некоторых случаях явление было связано с холинергическим синдромом, наблюдался во время или вскоре после инфузии иринотекана.

Отчет об ожидаемых побочных реакциях.

Отчет об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.

3 года.

Разведенный препарат (раствор для инфузий)

После разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6:00 в условиях хранения при комнатной температуре (примерно 25 °C) и неярком освещении или 48 часов при хранении в холодильнике (примерно при 2 -8 °C).

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не дольше 6:00 при комнатной температуре или 24 часа при 2-8 °C, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе типа I; по 1 флакону в пачке.

По рецепту.

Медак гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия / Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.