Фармакологические
Механизм действия
Палбоциклиб является высокоселективным, оборотным ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4 / 6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.
Фармакодинамические эффекты
Угнетением CDK4 / 6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Тестирование палбоциклибу на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклибу. Однако в ходе дальнейшего исследования на свежих образцах опухолей не было обнаружено никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинно-следственной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. Раздел «Фармакологические»).
Электрофизиология сердца
Влияние палбоциклибу на интервал QT, корректируемый в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с начальными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных в 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб НЕ продлевал QTc в клинически значимых пределах в случае применения рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)
Клиническая эффективность и безопасность
Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом
Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.
В целом 666 женщин в период после менопаузы были рандомизированы 2: 1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральный по сравнению с невисцелярним), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео) адъювантной терапии к рецидиву заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo> 12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео) адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%), не могли быть привлечены в исследование.
Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестная изменение лечения в группах не разрешалась.
Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическими и прогностическими характеристиками в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональной терапию в составе (нео) адъювантной лечение в диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео) адъювантной лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в начальном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцерального заболевания.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.
На дату проведения среза данных 26 февраля 2016 исследования достигло своей основной цели - установления улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составило 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклибу и летрозола, р-значение PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Исследование PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение"): Результаты оценки эффективности на даты проведения среза данных для первичного и обновленного анализов
|
показатель
|
Первичный анализ
(дата среза данных -
26 февраля 2016)
|
обновленный анализ
(дата среза данных -
31 мая 2017)
|
ИБРАНС
Плюс летрозол
(N = 444)
|
плацебо
Плюс летрозол
(N = 222)
|
ИБРАНС
Плюс летрозол
(N = 444)
|
плацебо
Плюс летрозол
(N = 222)
|
Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя
|
Количество случаев (%)
|
194 (43,7)
|
137 (61,7)
|
245 (55,2)
|
160 (72,1)
|
Медиана ВБП [месяцев (95% ДИ)]
|
24,8 (22,1; НО)
|
14,5 (12,9; 17,1)
|
27,6 (22,4; 30,3)
|
14,5 (12,3; 17,1)
|
Соотношение рисков [(95% ДИ) и p-значение]
|
0,576 (0,463; 0,718), p
|
0,563 (0,461; 0,687), p
|
Выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета
|
Количество случаев (%)
|
152 (34,2)
|
96 (43,2)
|
193 (43,5)
|
118 (53,2)
|
Медиана ВБП [месяцев (95% ДИ)]
|
30,5 (27,4; НО)
|
19,3 (16,4; 30,6)
|
35,7 (27,7; 38,9)
|
19,5 (16,6; 26,6)
|
Соотношение рисков (95% ДИ) и одностороннее р-значение
|
0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532
|
0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012
|
ОВ * [% (95% ДИ)]
|
46,4 (41,7; 51,2)
|
38,3 (31,9; 45,0)
|
47,5 (42,8; 52,3)
|
38,7 (32,3; 45,5)
|
ОВ * (проявления заболевания, которые могут быть измерены)
[% (95% ДИ)]
|
60,7 (55,2; 65,9)
|
49,1 (41,4; 56,9)
|
62,4 (57,0; 67,6)
|
49,7 (42,0; 57,4)
|
ЧКВ * [% (95% ДИ)]
|
85,8 (82,2; 88,9)
|
71,2 (64,7; 77,0)
|
85,6 (82,0; 88,7)
|
71,2 (64,7; 77,0)
|
N - количество пациентов; ДИ - доверительный интервал; НО - не поддается оценке; ОВ - объективный ответ; ЧКВ - частота клинического ответа; ВБП - выживаемость без прогрессирования.
* Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.
|
Было проведено серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальными характеристиками, о чем свидетельствуют результаты первичного и обновленного анализов.
На дату проведения среза данных 31 мая 2017 это снижение риска в пользу группы применения палбоциклибу и летрозола и в дальнейшем наблюдалось в таких подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (ср 0,62 [95% ДИ: 0,47; 0, 81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца, или без висцеральных метастазов (ср 0,50 [95% ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяца по сравнению с 17,0 месяца) и (2) пациенты только с заболеваниями костей (ср 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (ср 0,62 [95% ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца). Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклибу в комбинации с летрозолом наблюдалось в 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (ср 0,543 [95% ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяца) . Для 51 пациента с отсутствием экспрессии Rb, подтвержденной ИГХ исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом ни была статистически значимой (ср 0,868 [95% ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяца).
Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первого ответа опухоли [ЧТС]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 приведены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности у пациентов с висцеральным и невисцеральним заболеванием (пациенты Intent-to-Treat, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017)
|
показатель
|
висцеральное заболевания
|
Невисцеральне заболевания
|
ИБРАНС
Плюс летрозол
(N = 214)
|
плацебо
Плюс летрозол
(N = 110)
|
ИБРАНС
Плюс летрозол
(N = 230)
|
плацебо
Плюс летрозол
(N = 112)
|
ОВ [% (95% ДИ)]
|
59,8
(52,9; 66,4)
|
46,4
(36,8; 56,1)
|
36,1
(29,9; 42,7)
|
31,3
(22,8; 40,7)
|
ЧТС, медиана [месяцев (диапазон)]
|
5,4
(2,0; 30,4)
|
5,3
(2,6; 27,9)
|
3,0
(2,1; 27,8)
|
5,5
(2,6; 22,2)
|
N - количество пациентов; ДИ - доверительный интервал; ОВ - объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1 .; ЧТС - время до первого ответа опухоли.
|
По состоянию на дату проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до второй линии дальнейшей терапии составила 38,8 месяца в группе палбоциклибу в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо в комбинации с летрозолом, СР 0,73 (95% ДИ: 0 , 58; 0,91).
Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в сочетании с Фулвестрант
Эффективность применения палбоциклибу в сочетании с Фулвестрант по сравнению с применением Фулвестрант и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, в которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео) адъювантной терапии или при метастазах.
В общем 521 женщину в период пре- / пери и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной терапии, или в течение 1 месяца или по завершении предварительной гормональной терапии распространенного заболевания были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклибу и фулвестрант или плацебо и фулвестрант. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительностью к предыдущей терапии, статусом менопаузы на момент включения в исследование (в период пре / пери или постменопаузы) и наличием метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре / перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим / метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли быть вовлечены в исследование.
Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестная изменение лечения в группах не разрешалась.
Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическими и прогностическими характеристиками в группы палбоциклибу и Фулвестрант и группу плацебо и Фулвестрант. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациентов были в периоде пре / перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительную гормональную терапию по поводу первичного диагноза.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимого центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, частоту клинического ответа, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время к ухудшению симптомов при конечной точкой интенсивности боли.
Исследование достигло своей основной конечной точки - длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.
Более подробную информацию об эффективности приведены в таблице 3.
После дальнейшего наблюдения (среднее время - 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ЗВ на основе 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ЗВ составила 6,9 месяца между группой палбоциклибу в комбинации с Фулвестрант и группой плацебо в комбинации с Фулвестрант; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предварительно определенного (одностороннего) уровня значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с Фулвестрант 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинозалежнои киназы как дальнейшее лечение после прогрессирования заболевания.
Результаты по ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ЗВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлен в таблице 3.
Таблица 3. Результаты по эффективности - исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)
Обновленный анализ (дата окончания сбора данных - 23 октября 2015 года)
|
Ибранс + фулвестрант
(N = 347)
|
Плацебо + фулвестрант
(N = 174)
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
|
Количество случаев (%)
|
200 (57,6)
|
133 (76,4)
|
Медиана [месяцев (95% ДИ)]
|
11,2 (9,5; 12,9)
|
4,6 (3,5; 5,6)
|
Отношение рисков (95% ДИ) и р-значения
|
0,497 (0,398; 0,620), p
|
Вторичные конечные точки эффективности
|
Объективный ответ [% (95% ДИ)]
|
26,2 (21,7; 31,2)
|
13,8 (9,0; 19,8)
|
Объективный ответ (проявления заболевания, поддающиеся измерению) [% (95% ДИ)]
|
33,7 (28,1; 39,7)
|
17,4 (11,5; 24,8)
|
Частота клинического ответа [% (95% ДИ)]
|
68,0 (62,8; 72,9)
|
39,7 (32,3; 47,3)
|
Общая выживаемость (ОВ), окончательные данные
(дата среза данных - 13 апреля 2018)
|
Количество случаев (%)
|
201 (57,9)
|
109 (62,6)
|
Медиана [месяцев (95% ДИ)]
|
34,9 (28,8; 40,0)
|
28,0 (23,6; 34,6)
|
Соотношение рисков (95% ДИ) и p-значение †
|
0,814 (0,644; 1,029)
p = 0,0429 †*
|
ЧКВ - частота клинического ответа; ДИ - доверительный интервал; N - количество пациентов; ОВ - объективный ответ.
Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.
Не имеет статистической значимости.
† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, по стратификации при наличии висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.
Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклибу и Фулвестрант наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показаниям стратификации и начальными характеристиками. Эффект был показательным среди женщин в пре / перименопаузе (ср 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ср 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66] ), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (ср 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (ср 0,48 [95% ДИ: 0,33 ; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предшествующей терапии при наличии метастазов, при 0 (ср 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 64]), 2 (СР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ср 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧТС), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показано в таблице 4.
Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральному заболевании (пациенты Intent-to-Treat)
висцеральное заболевания
|
Невисцеральне заболевания
|
Ибранс + фулвестрант (N = 206)
|
Плацебо + фулвестрант (N = 105)
|
Ибранс + фулвестрант
(N = 141)
|
Плацебо + фулвестрант (N = 69)
|
ОВ [% (95% ДИ)]
|
35,0 (28,5; 41,9)
|
13,3 (7,5; 21,4)
|
13,5 (8,3; 20,2)
|
14,5 (7,2; 25,0)
|
ЧТС, медиана [месяцев (диапазон)]
|
3,8 (3,5; 16,7)
|
5,4 (3,5; 16,7)
|
3,7 (1,9; 13,7)
|
3,6 (3,4; 3,7)
|
N - количество пациентов; ДИ - доверительный интервал; Oв = объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧТС - время до первого ответа опухоли
Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведения общую оценку качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общем 335 пациентов из группы применения палбоциклибу и Фулвестрант и 166 пациентов из группы монотерапии Фулвестрант ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.
Время к ухудшению был заранее установлен как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличение ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклибу в схему лечения Фулвестрант значительно задерживая время к ухудшению симптомов боли по сравнению с применением плацебо и Фулвестрант (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ]; p
Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. Информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Фармакокинетику палбоциклибу оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.
Абсорбция
Среднее значение Cmax палбоциклибу обычно достигается через 6-12 часов после приема внутрь. Средняя биодоступность палбоциклибу после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).
Влияние пищи
Абсорбция и экспозиция палбоциклибу при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклибу в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменений экспозиции палбоциклибу в остальных пациентов.
По сравнению с применением палбоциклибу утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклибу увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13% и 24% , если еду с умеренным содержанием жира принимали за 1:00 до и через 2:00 после применения дозы палбоциклибу. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектных и внутришньосубьектну вариабельность экспозиции палбоциклибу. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связывание палбоциклибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~ 85% независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененном палбоциклибу (fu) в плазме крови человека in vivo повышалась Инкрементальное при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененном палбоциклибу (fu) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлено. In vitro поглощения палбоциклибу в гепатоцитах человека происходит главным образом с помощью пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.
Метаболизм
Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После приема однократного применения [14 C] палбоциклибу в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклибу были окисления и сульфирования, а вспомогательными путями - ацилирование и глюкуронирования. Палбоциклиб в плазме был основной циркулирующей веществом, высвободилась из лекарственного средства.
Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклибу, на него приходилось 25,8% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) показали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклибу.
Выведение
Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL / F) палбоциклибу составило 63 л/ч, и среднее геометрическое периода полувыведения крови составляло 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. В 6 здоровых добровольцев мужского пола, получили единовременную перорально дозу [14 C] палбоциклибу, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы были выведены в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы - с мочой. Выведение неизмененного палбоциклибу с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.
In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.
Оценивания, проводимого in vitro, продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OATP1B3 и транспортных белков жвачных солей (BSEP) в клинически значимых концентрациях.
Особые популяции
Возраст, пол и масса тела
По результатам популяционного анализа фармакокинетики в 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влияла на экспозицию палбоциклибу, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклибу.
Дети
Фармакокинетика палбоциклибу у пациентов в возрасте
Нарушение функции печени
Данные получены в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененном палбоциклибу (неизмененный AUCinf) на 17% у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) и повышение на 34 % и 77% у субъектов с умеренным (класс в по Чайлд-Пью) и тяжелым (класс с по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененном палбоциклибу (неизмененный Cmax) повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов был легкая степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака (NCI) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза (АСТ)> верхней границы нормы или общий билирубин> 1,0 до 1,5 верхней границы нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияет на фармакокинетику палбоциклибу.
Нарушение функции почек
Данные получены в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклибу (AUCinf) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина Cmax) повышалось на 17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых в 73 пациентов был легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов был умеренная степень нарушения функции почек, легкий и умеренная степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику палбоциклибу. Фармакокинетика палбоциклибу не исследовались у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.
Этническая принадлежность
В исследовании фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значение AUCinf и Cmax палбоциклибу после применения одной дозы внутрь были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазийського происхождения. Однако данные наблюдению не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидной и немонголоидних популяций, коррекции дозы для пациентов монголоидной расы нельзя считать нужным.