На более серьезные и / или часто замечены побочные реакции в период лечения Герцептин® - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гепатотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.
Сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA - это побочная реакция часто возникает на фоне применения препарата Герцептин® и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).
По оценкам, в 49-54% (метастатический рак молочной железы) и 18-54% (рак молочной железы на ранних стадиях) пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин®.Однако большинство этих инфузионных побочных реакций легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, сыпь, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия (см. Раздел «Особенности применения»).
Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин® (см. Раздел «Особенности применения»).
Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым побочным реакциям относится нейтропения.
Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения Герцептин® возникают редко, но иногда имеют летальный исход. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).
Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологии MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит (> 10%), инфекция; распространенные - цистит, опоясывающий лишай, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%), фебрильная нейтропения (>10%), лейкопения часто - нейтропения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.
В редких случаях во время постмаркетингового применения препарата наблюдалась иммунная тромбоцитопения тяжелой степени с кровотечением, которое может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела (>10%), потеря массы тела (>10%), снижение аппетита (>10%); часто - анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.
Психические расстройства: очень часто - бессонница (>10%); часто - тревожность, депрессия, нарушение мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластических мозжечковая дегенерация.
Со стороны нервной системы: очень часто - тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (>10%), гипостезия (>10%), дисгевзия (>10%); - нарушение вкусовых ощущений, гипертония, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость частота неизвестна - парез, атаксия, отек мозга, вялость, кома, церебрально-васкулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: очень часто - усиленное слезоотделение (>10%), конъюнктивит (>10%); часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко - глухота.
Кардиальные нарушения: очень часто - трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%), снижение фракции выброса; часто - застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, сердцебиение; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.
Сосудистые расстройства: очень часто - лимфедема (>10%), приливы крови (>10%); распространенные - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - свистящее дыхание (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носовое кровотечение (>10%), ротоглоточный боль (>10%); распространенные - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония иногда - пневмонит; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) - интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна - Стокса.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); распространены - сухость во рту, геморрой; иногда - панкреатит частота неизвестна - гастрит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, чувствительность печени при пальпации, гепатоцеллюлярные нарушения; иногда - желтуха частота неизвестна - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%), ладонно-подошвенная дизестезия (>10%), токсическое воздействие на ногти (> 10%), нарушения со стороны ногтей; часто - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок (онихоклазия), дерматит иногда - крапивница частота неизвестна - ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса - Джонсона.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия (27%), ригидность мышц (>10%), миалгия (27%); распространенные - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - мастит, мастодиния.
Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40% ), боль (12%), лихорадка (12%), периферические отеки (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%); часто - недомогание, отек.
Иммуногенность
Во время неоадъювантной / адъювантной терапии развитие антител против трастузумаба отмечался в 8,1% (24 из 296) пациентов (независимо от исходных уровней антител против трастузумаба). Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, в 2 из 24 пациентов, получавших Герцептин®.Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител против трастузумаба на фармакокинетику, эффективность (определенную патологической полной ответом [pCR]) и безопасность (определенная по частоте инфузионных реакций) трастузумаба нет.
Длительное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы
После медианы наблюдения 8 лет частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (III и IV класса по классификации NYHA) после 1 года лечения Герцептином® в ходе исследования BO16348 составила 0,8%, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени составила 4,6%.
Оборачиваемость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (которая определялась как результат менее двух последовательных измерений фракции выброса левого желудочка на уровне ≥50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4% пациентов с ХСН. Возвратность симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована в 79,5% пациентов с данной патологией. Примерно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения Герцептин®.
В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определялась по фракции выброса левого желудочка, в группе AC → PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) оставалась неизменной в сравнению с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC → PH: снижение фракции выброса левого желудочка на ≥10% до уровня ниже 50% наблюдалось в 18,5% AC → PH пациентов. О оборачиваемость дисфункции левого желудочка сообщали в 64,5% пациентов группы AC → PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и в 90,3% пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление фракции выброса левого желудочка.