Фармакодинамика
Цитотоксическое активность в клеточных культурах.
Гемцитабин проявляет значительную цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.
Противоопухолевое действие на доклинических моделях.
На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальная противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительную противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.
Механизм действия.
Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.
Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами.
Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.
Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включения трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепей ДНК, синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и зaпрограмованои гибели клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика
Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.
Абсорбция.
Максимальная концентрация в плазме крови (полученные в течение 5 минут после завершения инфузии) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мгк/мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 ч.
Распределение.
Объем распределения в центральной крови 12,4 л/второй женщин и 17,5 л/второй мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).
Объем распределения в периферической крови 47,4 л/м2 (не зависел от пола).
Связывание с белками плазмы незначительное и им можно пренебречь.
Метаболизм.
Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU) - неактивный и проявляется в плазме и моче.
Выведение.
Системный клиренс от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.
Выведение с мочой менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.
Почечный клиренс 2-7 л/ч/м2.
Период полувыведения от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.
Количество препарата, выводится за 1 неделю, 92-98%, из которых 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1% дозы выводится с калом.
Кинетика dFdCTP
Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.
Время полного выведения - 0,7-12 часов.
Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг/м2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после приема препарата в дозе 1000 мг/м2/30 мин превышают 5 мкг/мл через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.
Кинетика dFdU
Максимальная концентрация в плазме крови (через 3-15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 мин) 28-52 мкг/мл.
Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).
Образование dFdU с начального сообщения 91-98%.
Средний объем распределения в центральной крови - 18 л/м2 (в диапазоне 11-22 л/м2).
Средний стационарный объем распределения (Vss) - 150 л/м2 (в диапазоне 96-228 л/м2).
В тканях распределяется экстенсивно.
Средний клиренс - 2,5 л/ч/м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/м2).
Выведение с мочой полное.
Комбинация гемцитабина с карбоплатином
При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.
Комбинация гемцитабина с паклитакселом
Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.
Нарушение функции почек.
Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.