Гемцимеда концентрат для раствора для инфузий 40 мг/мл флакон 5 мл (200мг) 1шт

Действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: соляная кислота, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01В С05.

Фармакодинамика

Гемцитабин обеспечивает достоверный цитотоксический влияние на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла. Препарат в первую очередь, уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза), и в определенных условиях блокирует переход с G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности воздействия.

Гемцитабин (dFdC), который является антиметаболитом пиримидина, подвергается метаболическому превращению в внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфатов (dFdCTP). Цитотоксический влияние гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК в результате двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом - катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Вследствие ингибирования этого фермента метаболит dFdCDP снижается концентрация дезоксинуклеозидов целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенциювання).

Так же в небольших количествах гемцитабин также может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна к выводу встроенного гемцитабина и репарации растущего цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабина в растущий цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (маскируемый обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программируемой клеточной смерти, известные как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определялись по данным 353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35% - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабина дозами от 500 до 2592 мг/м² поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены следующие фармакокинетические характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Распределение.

Объем распределения гемцитабина в центральном отделе составил 12,4 л/м² для женщин и 17,5 л/м² для мужчин (индивидуальное колебания показателей составляет 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе составил 47,4 л/м² и не зависел от пола.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно.

Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное полувыведения гемцитабина происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое преобразование.

Гемцитабин подвергается быстрому метаболическом превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболического преобразования гемцитабина образуется гемцитабина моно-, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Показатели системного вывода гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебания показателей составляет 52,2%). Показатели выведения препарата из организма женщин приблизительно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель вывода гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя вывода остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендованная доза 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий снижены показатели выведения препарата как у женщин, так и мужчин не является основанием для снижения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой менее 10% введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCТP.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, приведенная ниже информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабина дозами от 35 до 350 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови (достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м² поверхности тела) составляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг/мл без очевидного накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон - 33-84 часа).

Образование dFdU с исходного соединения - 91-98%.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе - 18 л/м² (диапазон - 11-22 л/м²).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии (VSS) - 150 л/м² (диапазон - 96-228 л/м²).

Тканевый распределение экстенсивный.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л/ч/м² (диапазон 1-4 л/ч/м²).

Выведение с мочой полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (уровень клубочковой фильтрации - от 30 до 80 мл/мин) наносит устойчивого влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в сочетании с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в сочетании с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

• Гиперчувствительность к гемцитабина или другим компонентам препарата.
• Период беременности и кормления грудью.
• Детский возраст.

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо соблюдать общие правила безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатического действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (халатом, перчатками, маской, защитными очками).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует тщательно смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и для введения гемцитабина, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства по утилизации опасных отходов.

Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.

Сопутствующая лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней). Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин проявляет радиосенсибилизирующую активность. В одном исследовании, где больные НМКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² поверхности тела в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, проявляется в виде тяжелых мукозитов (особенно эзофагит) и пневмонитов, которые потенциально угрожали жизни, преимущественно у пациентов, получавших большую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см³). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней). Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением возврата симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 7 дней после ее окончания.

Как при одновременном, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита).

Другие виды взаимодействия. Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Лечение гемцитабином должно осуществляться под наблюдением врача-онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гемцимеда, концентрат для приготовления раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в крупные вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожным кровоизлияниям.

Гематологическая токсичность. Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность. Применение гемцитабина в терапии пациентов с метастазами в печень или при наличии гепатита в анамнезе, с алкогольной зависимостью или циррозом печени может стать причиной повышения степени тяжести имеющейся печеночной недостаточности.

У пациентов с повышением уровня АСТ на фоне терапии с применением гемцитабина усиление токсического воздействия не происходит, но для пациентов с повышенным уровнем билирубина (> 1,6 мг/дл) риск гепатотоксичности при введении гемцитабина, вероятно, повышается. При наличии нарушения функции печени настоятельно рекомендуется введение гемцитабина сниженным дозами.

У пациентов с нарушениями функции почек при введении гемцитабина наблюдались необычные побочные явления, особенно со стороны кожи, такие как диффузная эритема и шелушение кожи.

Рекомендовано регулярное проведение лабораторных анализов для определения функции почек и печени (включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабин следует применять с осторожностью в терапии пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции почек, поскольку информация, полученная по данным клинических исследований, недостаточная для определения четких рекомендаций относительно режима дозирования для указанной группы пациентов.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (при одновременном проведении или с интервалом ≤ 7 дней). Имеются сообщения о явлениях токсического воздействия.

Вакцинация. Вакцинация против желтой лихорадки, введение других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают гемцитабин, не рекомендуется.

Сердечно-сосудистая токсичность. Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии принятия надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе применения гемцитабина следует прекратить терапию и провести поддерживающие меры, в частности контроль артериального давления, противосудорожную терапию.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении гемцитабина и как монотерапии, так и в составе комбинированной химиотерапии. Это состояние обычно проходит, если оказывается на начальных стадиях и лечится должным образом, но также сообщалось и о летальный исход. Это состояние включает систематическую капиллярную гиперпроницаемость, в результате которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстициальную ткань. Клинические особенности включают общий отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелой формой гипотензии, острое нарушение функции почек и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров при лечении гемцитабином следует прервать лечение и назначить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать на более поздних циклах химиотерапии, в публикациях он ассоциировался с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых.

Легочная токсичность. Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых), во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность. При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитического уремического синдрома при лечении гемцитабином. При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Нарушение функции почек может быть необратимой после отмены гемцитабина и пациент может потребовать гемодиализа.

Влияние на фертильность. Исследование фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Мужчинам рекомендуется избегать зачатию в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетического потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Стабильность после вскрытия флакона. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения возлагается на пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если приготовления раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Применение в период беременности

Беременным следует избегать применения препарата через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например развитие врожденных дефектов или иное воздействие на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери и постнатальное развитие.

Адекватные данные о применении гемцитабина беременным женщинам отсутствуют. Пациентам следует советовать использовать надежные средства контрацепции в период применения гемцитабина и немедленно информировать врача в случаях беременности.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развития нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить.

Исследование влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако есть сообщения о том, что гемцитабин вызывает сонливость, от легкой до средней, особенно в сочетании с алкоголем. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока не будет определено, вызывает препарат в них сонливость.

Терапию с применением гемцитабина назначает исключительно врач-онколог, который имеет достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемый режим дозирования

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцимеда - 1000 мг/м², вводить в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеда в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м². Гемцимед вводить в 1-й и на 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцимеды 1000 мг/м², которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии в первый, на восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг/м² в первый день после применения гемцитабина или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м) вводить в первый день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной инфузии в первый и на восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1,500 (х10/л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2,которую вводят путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего необходим недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела, которую вводят путем инфузии в течение 30 мин в первый и на восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводят рекомендованная доза 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимед в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного вливания в первый и на восьмой дни 21-дневного цикла карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг/мл* мин, в первый день цикла после применения гемцитабина. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцимеды составляет 1000 мг/м², которую вводят путем внyтpишньовеннои инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего требуется недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы, связанная с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцимеды следует уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности

В начале цикла лечения

У пациентов, применяющих Гемцимед, перед каждым введением следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов - 100000 (х10⁶/л).

В течение цикла лечения

В случае необходимости дозу Гемцимеды можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с лестницы, представленной в таблицах 1 - 3.

Таблица 1

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10⁶/л), а тромбоцитов - 50000 (х10⁶/л).

Таблица 2

* введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начинается с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов - 100000 (х10⁶/л).

Таблица 3

* введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начинается с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов - 100000 (х10⁶/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина необходимо уменьшить до 75% от полной дозы вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов <500 х 10⁶/л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов <100 х 10⁶/л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов <25 000 х 10⁶/л.
• Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение и продолжить инфузию в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначать без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. С осторожностью назначат пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.

Гемцитабин хорошо переносится пациентами во время инфузии, следовательно, для его введения не требуется госпитализация. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прервать и завершить введение препарата в другой сосуд. После введения препарата пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать крупные сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.

Специфический антидот гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина каждые 2 недели в дозах до 5700 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови и при необходимости назначать поддерживающую терапию.

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов) протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов) удушье (в 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких) аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов, с зудом - у 10% пациентов).

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени в 19,3% больных, IV степени - у 6% больных). Обычно угнетения функции костного мозга имеет степень легкой и средней и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Редкие: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма

Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница, сонливость.

Редко: нарушение мозгового кровообращения.

Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность.

Редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Редкие:Синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: удушье (в большинстве случаев легкая, быстро проходит без лечения).

Часто: кашель, ринит.

Редко: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой степени, однако в отдельных случаях может быть необходима парентеральная терапия).

Редкие:Отек легких, острый респираторный дистресс-синдром увзрослых.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Редкие:Ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Распространеные: повышение уровня билирубина.

Редко: серьезные явления гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность и летальные исходы.

Редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция.

Распространеные: кожный зуд, усиленное потоотделение.

Редкие: кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи.

Редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей

Часто: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени.

Редко: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической aнeмии, например при быстром снижении содержимого гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть оборотной даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).

Распространеные: повышение температуры тела, астения, озноб.

Редко: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени).

Травмы, отравления и осложнения процедур

Редко: возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Применение в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы

Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в том числе нейтропении, при применении гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при применении гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Таблица 4

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря

Побочные реакции III-IV степени тяжести, в том числе анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении с МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Таблица 5

Применение в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III-IV степени тяжести, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

Таблица 6

18 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

По 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг) во флаконе, по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Актавис Итали С. п. А.

Адрес

Виа Пастер 10 20014, Нервиано (Милан), Италия.

Альмеда Фармасьютикалс АГ.

Местонахождение заявителя.

Даммштрассе, 19 CH-6300, Цуг, Швейцария.