Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Анастрозол является мощным и высоковыборным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон посредством комплекса фермента ароматазы. Эстрон дальше превращается в эстрадиол. Было продемонстрировано, что снижение уровня циркулирующего эстрадиола проявляет терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием анастрозола в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола более чем на 80%, что было подтверждено высокочувствительным тестом.
Анастрозол не обладает прогестагенной и андрогенной активностью.
Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерона, измеренную до и после стандартного теста на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ). Следовательно, заместительное введение кортикостероидов делать не нужно.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание анастрозола быстро, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов (натощак). Еда несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении анастрозола 1 раз в сутки. Приблизительно 90-95% равновесных концентраций анастрозола в плазме крови достигаются после 7 дней приема препарата, накопление является 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы.
Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузальном периоде.
Распределение
Только 40% анастрозола связывается с белками плазмы крови.
Вывод
Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы крови составляет 40–50 часов. Еда немного замедляет скорость всасывания, но не его степень. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузальном периоде, менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не ингибирует ароматазу.
Нарушение функции почек или печени
По сравнению с соответствующим контролем у добровольцев с компенсированным циррозом печени видимый клиренс (CL/F) анастрозола после перорального применения был примерно на 30% ниже (исследование 1033IL/0014).
Концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени были в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у здоровых субъектов.
В исследованиях 1033IL/0018 у добровольцев с тяжелым нарушением почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ]
Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, которые наблюдались у пациентов без нарушения функции почек. Применение анастрозола у пациентов с тяжелым нарушением функции почек требует осторожности.