Фармакодинамика
Цефтриаксон – парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения с пролонгированным действием.
Механизм деяния.
Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки. Цефтриаксон активенв пробирке по широкому спектру грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Цефтриаксон характеризуется очень большой устойчивостью к большинству бета-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ) грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефтриаксон обычно активен в отношении таких микроорганизмов.в пробирке и при клинических инфекциях (см. раздел «Показания»):
Грамположительные аэробы.
Золотистый стафилококк(метициллинчувствительный), коагулазонегативные стафилококки,пиогенный стрептококк(бета-гемолитическая, группы А),Стрептококк агалактиа(бета-гемолитический, группы В), бета-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В),Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.
Примечание. Устойчивые к метициллину Стафилококк spp. резистентны к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. ТакжеЭнтерококк фекальный,энтерококк фейциум даЛистерия моноцитогенная проявляют стойкость к цефтриаксону.
Грамотрицательные аэробы.
Acinetobacter lwoffi, Ацинетобактер анитратус (главным образомА. Баумани)*,Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкагеноподобные бактерии,Боррелия бургдорфери, Буркхолдерия кепация, Капноцитофага виды,Цитробактерия диффузная (в том числеС. амалоник),Цитробактерии фройндии*, кишечная палочка, Энтеробактер аэрогенес*,энтеробактерии клоаки*,Энтеробактер spp.(другие)*,Haemophilus ducreyi, гемофильная палочка,Гемофильная парагриппа, проспект Хафния,Клебсиелла окситока,Клебсиелла пневмонии**,Моракселла катаральная (ранее называлисьКатаральная бранхамелла),Moraxella osloensis, Moraxella spp. (другие),Морганелла моргании, гонококковая нейссерия, Neisseria meningitidis,Пастерелла многоцидная, Плезиомонады шигеллоиды, Протей прекрасен,Протей пеннери*,Протей обыкновенный Псевдомонада флуоресцентная*, Pseudomonas spp. (другие)*,Провидение спасти, Провидение виды (другие),Сальмонелла брюшного тифа,сальмонелла виды (группаэнтерит),Serratia marcescens, Serratia spp. (другие),виды шигелл.,вибрион виды,Yersinia enterocolitica, иерсиния виды (другие).
* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом вследствие образования бета-лактамаз, кодируемых хромосомами;
** некоторые изолятыКлебсиелла пневмонии устойчивы к цефтриаксону вследствие образования ряда плазмидо-опосредованных бета-лактамаз.
Примечание. Многие штаммы вышеупомянутых микроорганизмов, которые имеют множественную устойчивость к таким антибиотикам как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины I и II поколения, аминогликозиды, чувствительные к цефтриаксону. Трепонема бледная чувствительна к цефтриаксонув пробирке и в опытах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон эффективен для лечения первичного и вторичного сифилиса. За некоторыми исключениями клинические штаммыP. аeruginosaустойчивы к цефтриаксону.
Анаэробы.
Бактероиды виды (чувствительные к желчи)*,клостридии виды (кроме группыС. перфрингенс),Фузобактерии нуклеатум, виды фузобактерий (другие),Гаффкия анаэробная (ранее называлисьпептококк),пептострептококки.
* Некоторые изолятыБактероиды виды устойчивы к цефтриаксону.
Примечание. Много штаммов Бактероиды виды, продуцирующих бета-лактамазы (в частности, Б. ломкая) устойчивы к цефтриаксону. Устойчивый Клостридиум трудный.
Чувствительность к цефтриаксону можно определять методом дисков или серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). Для цефтриаксона НККЦС установил следующие критерии оценки результатов испытаний:
Чувствительны
|
Умеренно
чувствительны
|
Устойчивые
|
Метод разбавлений
Ингибирующая концентрация, мг/л
|
≤ 8
|
16-32
|
≥ 64
|
Метод дисков
(диск из 30 мкг цефтриаксона)
Диаметр зоны задержки роста, мм
|
≥ 21
|
20-14
|
≤ 13
|
Для определения чувствительности микроорганизмов следует использовать диски с цефтриаксоном, поскольку в исследованияхв пробирке показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, устойчивых при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.
Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать другие хорошо стандартизированные нормативы, например DIN и ICS, которые дают возможность адекватно оценить уровень чувствительности.
Фармакокинетика
Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата (свободный и связанный с белками цефтриаксон), за исключением периода полувыведения зависят от дозы.
Всасывание.
Максимальная концентрация в плазме крови после внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения. Однократные внутривенные инфузии 1 г и 2 г приводят через 30 минут к концентрациям 168,1 ± 28,2 и 256,9 ± 16,8 мг/л соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови после внутривенного введения равна таковой после внутримышечного введения. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100%.
Деление.
Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. После введения цефтриаксон быстро проникает в интерстициальную жидкость, где бактерицидные концентрации относительно чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов.
После введения в дозе 1-2 г, цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные угнетающие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе легких, сердце, желчевыводящих путях, печени, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной жидкостях, в секрете простаты).
Цефтриаксон обратно связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижаясь с 95% при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85% при концентрации 300 мг/л. Благодаря более низкой концентрации альбумина в тканевой жидкости доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме крови.
Цефтриаксон проникает через воспаленные мозговые оболочки в детей, у т. ч. новорожденных. Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается через 4 ч после внутривенного введения и составляет в среднем 18 мг/л при дозах 50-100 мг/кг. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости составляет 17% концентрации в плазме крови, при асептическом менингите - 4%. Через 24 ч после введения Лаваксона в дозе 50-100 мг/кг концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1,4 мг/л. В взрослых, больных менингитом, после введения дозы 50 мг/кг через 2-24 часа достигаются такие концентрации цефтриаксона в цереброспинальной жидкости, во много раз превышающие минимальные ингибирующие концентрации для наиболее распространенных возбудителей менингита.
Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и в малых концентрациях проникает в грудное молоко (3-4% концентрации в плазме крови матери через 4-6 часов).
Метаболизм.
Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.
Вывод.
Общий плазменный клиренс цефтриаксона равен 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками и 40-50% – в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.
Фармакокинетика в специальных популяциях.
У новорожденных детей почками выводится около 70% дозы. У детей первых 8 дней жизни, а также у пациентов от 75 лет период полувыведения в среднем в 2-3 раза больше, чем у взрослых молодого возраста.
У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек и печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения из плазмы крови. Если нарушена только функция почек, увеличивается выведение с желчью, если нарушена функция печени, увеличивается выведение почками.