Сводные данные профиля безопасности для всех показаний
Данные о побочных реакциях, которые считаются вероятно связанными с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:
- 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м 2 и 75 мг/м 2 соответственно;
- 258 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с доксорубицином;
- 406 пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с цисплатином;
- 92 пациента, которые проходили лечение доцетакселом в комбинации с трастузумабом;
- 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
- 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены нежелательные явления, имеющие клиническое значение и связанные с применением лекарственного средства);
- 1276 пациентов (744 и 532 в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфаном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
- 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов из части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции связанные с лечением).
- 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).
Эти реакции описаны с помощью Общих критериев токсичности Национального онкологического института (степень выраженности 3–G3; степень выраженности 3–4–G3/4; степень выраженности 4–G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского -правовой деятельности (MedDRA)
Частота развития побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и 1/1000 и 1/10000 и
В составе каждой группы побочные реакции приведены в порядке убывания их серьезности.
Частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имела обратный и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдался на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (3) в среднем составляла 7 суток); алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных эффектов, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании с другими средствами для химиотерапии.
При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени тяжести) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).
Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
Побочные реакции, часто наблюдавшиеся при применении доцетаксела.
Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма, или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны нервной системы: развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени тяжести включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Реакции характеризовались сыпью, в том числе локализованной сыпью преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, что часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.
Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.
Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).
Таблица 2
Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Нечасто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 5,7%; в том числе сепсис и пневмония летальные у 1,7%).
|
Инфекции, связанные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G4: 76,4%), анемия (G3/4: 8,9%), фебрильная нейтропения.
|
Тромбоцитопения (G4: 0,2%).
|
Со стороны иммунной системы
|
Гиперчувствительность (G3/4: 5,3%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия.
|
Со стороны нервной системы
|
Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%), дисгевзия (тяжелое: 0,07%).
|
Со стороны сердца
|
Аритмия (G3/4: 0,7%).
|
Сердечная недостаточность.
|
Со стороны сосудов
|
Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, геморрагические осложнения.
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
|
Одышка (тяжелая: 2,7%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Стоматит (G3/4: 5,3%), диарея (G3/4: 4%), тошнота (G3/4: 4%), рвота (G3/4: 3%).
|
Запоры (тяжелые: 0,2%), боли в животе (тяжелые: 1%), желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3%).
|
Эзофагит (тяжелый: 0,4%).
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция, кожная реакция (G3/4: 5,9%), поражение ногтей (тяжелые: 2,6%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия (тяжелое: 1,4%).
|
Артралгия.
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Задержка жидкости (тяжелое: 6,5%), астения (тяжелое: 11,2%), боль.
|
Местные реакции после введения препарата, некардиальная боль в груди (тяжелый: 0,4%).
|
исследование
|
G3/4 повышение уровня билирубина крови (%); G3/4 повышение уровня щелочной фосфатазы (%); G3/4 повышение уровня АСТ (G3/4 повышение уровня АЛТ).
|
О крем и побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в форме монотерапии в дозе 100 мг/м 2
Со стороны крови и лимфатической системы: редко: кровотечения, связанные с тромбоцитопенией 3/4.
Со стороны нервной системы: есть данные по возвратности поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 . Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко: известен один случай необратимой алопеции в конце исследования. В 73% случаев реакции со стороны кожи были обратимы и исчезали в течение 21 суток.
Общие нарушения и реакции в месте введения: средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/ м2 , а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней или тяжелой степени наступала позже у пациентов с премедикацией (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м 2 ) по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м 2 ); однако сообщалось о нескольких случаях появления этой побочной реакции на ранних стадиях терапии.
Таблица 3
Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 5%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3/4: 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%).
|
Фебрильная нейтропения.
|
Со стороны иммунной системы
|
Гиперчувствительность (тяжелые случаи отсутствуют).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия.
|
Со стороны нервной системы
|
Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8%).
|
Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5%).
|
Со стороны сердца
|
Аритмия (нетяжелая).
|
Со стороны сосудов
|
Артериальная гипотензия.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 3,3%), стоматит (G3/4: 1,7%), рвота (G3/4: 0,8%), диарея (G3/4: 1,7%).
|
Запоры.
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция, кожные реакции (G3/4: 0,8%).
|
Поражение ногтей (тяжелые: 0,8%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия.
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Астения (тяжелая: 12,4%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,8%); боль.
|
исследование
|
G3/4 повышение уровня билирубина крови (.
|
Таблица 4
Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Нечасто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 7,8%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3/4: 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8%).
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия.
|
Со стороны нервной системы
|
Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%).
|
Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).
|
Со стороны сердца
|
Сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая).
|
Со стороны сосудов
|
Артериальная гипотензия.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); диарея (G3/4: 6,2%); рвота (G3/4: 5%); запоры.
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4%); кожные реакции (нетяжелые).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия.
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Астения (тяжелая: 8,1%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 1,2%); боль.
|
Местные реакции после введения препарата.
|
исследование
|
G3/4 повышение уровня билирубина крови (G3/4 повышение уровня щелочной фосфатазы).
|
G3/4 повышение уровня АСТ (%); G3/4 повышение уровня АЛТ (
|
Таблица 5
Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселем в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Нечасто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 5,7%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3/4: 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%).
|
Фебрильная нейтропения.
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия.
|
Со стороны нервной системы
|
Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2%).
|
Со стороны сердца
|
Аритмия (G3/4: 0,7%).
|
Сердечная недостаточность.
|
Со стороны сосудов
|
Артериальная гипотензия (G3/4: 0,7%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6%); диарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%).
|
Запор.
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7%); кожные реакции (G3/4: 0,2%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия (тяжелое: 0,5%).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Астения (тяжелая: 9,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,7%); горячка (G3/4: 1,2%).
|
Местные реакции после введения препарата; боль.
|
исследование
|
G3/4 повышение уровня билирубина крови (2,1%); G3/4 повышение уровня АЛТ (1,3%).
|
G3/4 повышение уровня АСТ (0,5%); G3/4 повышение уровня щелочной фосфатазы (0,3%).
|
Таблица 6
Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 в комбинации с трастузумабом
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G3/4: 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия.
|
Психические расстройства
|
Бессонница.
|
Со стороны нервной системы
|
Парестезия, головные боли, дисгевзия, гипестезия.
|
Со стороны органов зрения
|
Усиление слезотечения, конъюнктивит.
|
Со стороны сердца
|
Сердечная недостаточность.
|
Со стороны сосудов
|
Лимфоэдем.
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
|
Носовые кровотечения, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота, диарея, рвота, запоры, стоматит, диспепсия, боль в животе.
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция, эритема, сыпь, поражение ногтей.
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия, артралгия, боли в конечностях, боли в костях, боли в спине.
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Астения, периферические отеки, лихорадка, повышенная утомляемость, воспаление слизистых, боль, острое респираторное заболевание, боль в груди, озноб.
|
Леторгия.
|
исследование
|
Увеличение массы тела.
|
О крем и побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 в комбинации с трастузумабом
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: гематологическая токсичность при комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении 3/4 степени против 22%, по критериям NCI-CTC [National Cancer Institute – Common ;Общепринятые критерии токсичности Национального онкологического института]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23% по сравнению с 17% пациентов, находящихся на монотерапии доцетакселом).
Со стороны сердца: симптоматическая сердечная недостаточность была зарегистрирована у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 0% пациентов, получавших только доцетаксел. В группе доцетаксела и трастузумаба 64% участников ранее получали антрациклин в качестве адъювантной терапии по сравнению с 55% в группе монотерапии доцетакселом.
Таблица 7
Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с капецитабином
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Инфекции и инвазии
|
Кандидоз слизистой полости рта (G3/4:
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10%).
|
Тромбоцитопения (G3/4: 3%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия (G3/4: 1%); снижение аппетита.
|
Обезвоживание (G3/4: 2%).
|
Со стороны нервной системы
|
Дисгевзия (G3/4: парестезия) (G3/4: .
|
Головокружение; головные боли (G3/4: периферическая нейропатия.
|
Со стороны органов зрения
|
Увеличение слезотечения.
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
|
Фаринголарингеальная боль (G3/4: 2%).
|
Одышка (G3/4: 1%); кашель (G3/4:%); носовые кровотечения (G3/4:%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Стоматиты (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14%); тошнота (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4%); запоры (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 2%); диспепсия.
|
Боль в эпигастрии; сухость во рту.
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Доллонно-подошвенный синдром (G3/4: 24%);
алопеция (G3/4: 6%);
поражение ногтей (G3/4: 2%).
|
Дерматит; эритематозная сыпь (G3/4: %); смена колбора ногтей; Онихолизис (G3/4: 1%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия (G3/4: 2%); артралгия (G3/4: 1%).
|
Боль в конечностях (G3/4: боли в спине (G3/4: 1%).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Астения (G3/4: 3%); горячка (G3/4: 1%); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5%); периферические отеки (G3/4: 1%).
|
Летергия; боль.
|
исследование
|
Снижение массы тела; повышение уровня билирубина крови G3/4 (9%).
|
Таблица 8
Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 3,3%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G3/4: 32%); анемия (G3/4: 4,9%).
|
тромбоцитопения (G3/4: 0,6%); фебрильная нейтропения.
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны нервной системы
|
Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%); дисгевзия (G3/4: 0%).
|
Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%).
|
Со стороны органов зрения
|
Увеличение слезотечения (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны сердца
|
Ухудшение функции левого желудочка сердца (G3/4: 0,3%).
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
|
Носовые кровотечения (G3/4: 0%); одышка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9%); рвота (G3/4: 1,2%).
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция; поражения ногтей (нетяжелые).
|
Сыпь со шелушением (G3/4: 0,3%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата
|
Артралгия (G3/4: 0,3%); миалгия (G3/4: 0,3%).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Повышенная утомляемость (G3/4: 3,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,6%).
|
Таблица 9
Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEIСAM)
Объединенные данные
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Нечасто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 2,4%); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Анемия (G3/4: 3%); нейтропения (G3/4: 59,2%); тромбоцитопения (G3/4: 1,6%); Фебрильная нейтропения (G3/4).
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия (G3/4: 1,5%).
|
Со стороны нервной системы
|
Дисгевзия (G3/4: 0,6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: .
|
Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%).
|
Синкопе (G3/4: 0%); проявления нейротоксичности (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0%).
|
Со стороны органов зрения
|
Конъюнктивит (G3/4: .
|
Увеличение слезотечения (G3/4: .
|
Со стороны сердца
|
Аритмия (G3/4: 0,2%)
|
Со стороны сосудов
|
Приливы (G3/4: 0,5%).
|
артериальная гипотензия (G3/4: 0%); флебит (G3/4: 0%).
|
Лимфоэдема (G3/4: 0%).
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
|
Кашель (G3/4: 0%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0%); рвота (G3/4: 4,2%); диарея (G3/4: 3,4%); запоры (G3/4: 0,5%).
|
Боль в животе (G3/4: 0,4%).
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция (стойкая: %); поражение кожи (G3/4: 0,6%); поражение ногтей (G3/4: 0,4%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия (G3/4: 0,7%); артралгия (G3/4: 0,2%).
|
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
|
Аменорея (G3/4).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Астения (G3/4: 10,0%); горячка (G3/4); периферические отеки (G3/4: 0,2%).
|
исследование
|
Увеличение массы тела (G3/4: 0%); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2%).
|
О крем и побочные реакции , возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов , больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 31 без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9805)
Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия сохранялась и в дальнейшем во время периода последующего наблюдения у 12 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатией в конце химиотерапии в клиническом исследовании больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ 316).
Со стороны сердца: в исследовании ТАХ 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе ТАС и 17 пациентов (2,3%) в группе FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента, в каждой из групп диагноз ЗСН был установлен через более чем 30 дней после периода лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: в исследовании TAX 316 сообщалось об стойкой алопеции в период последующего наблюдения после завершения химиотерапии у 687 из 744 пациентов из группы TAC и у 645 из 736 пациентов из группы FAC.
В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 96 недель) алопеция наблюдалась у 29 пациентов из группы TAC (3,9%) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2%).
В исследовании GEICAM 9805 сообщалось об стойкой алопеции в период последующего наблюдения после завершения химиотерапии у 49 из 532 пациентов из группы TAC и у 35 из 519 пациентов из группы FAC.
В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 77 недель) алопеция наблюдалась и в дальнейшем у 3 пациентов из группы TAC (0,6%) и у 1 пациента из группы FAC (0,2%).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея наблюдалась и в дальнейшем при дальнейшем наблюдении у 121 из 202 пациентов с аменореей в конце химиотерапии в клиническом исследовании ТАХ 316.
Общие нарушения и реакции в месте введения: в исследовании TAX 316 периферический отек наблюдался и у 19 из 119 пациентов с периферическим отеком из группы TAC и у 4 из 23 пациентов с периферическим отеком из группы FAC.
В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался и в дальнейшем у 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком в конце химиотерапии.
Острый лейкоз/миелодиспластический синдром: в течение 10 лет последующего наблюдения в клиническом исследовании TAX 316 был выявлен острый лейкоз у 4 из 744 пациентов из группы TAC и у 1 из 736 пациентов из группы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов из группы TAC и у 1 из 736 пациентов из группы FAC.
За медианы продолжительности последующего наблюдения 77 недель у 1 из 532 пациентов (0,2%), принимавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в клиническом исследовании GEICAM 9805, возник острый лейкоз. У пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид, случаев возникновения этого заболевания не зарегистрировано. Ни у одного пациента во всех группах лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.
Нейтропенические осложнения: в таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции уменьшалась у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.
Таблица 10
Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой
Г-КСФ или без нее (GEICAM 9805)
Усложнение
|
Без первичной профилактики
Г-КСФ
(n=111), n (%)
|
С первичной профилактикой
Г-КСФ
(n=421), n (%)
|
Нейтропения (4 степень)
|
104 (93,7)
|
135 (32,1)
|
Фебрильная нейтропения
|
28 (25,2)
|
23 (5,5)
|
Нейтропеническая инфекция
|
14 (12,6)
|
21 (5,0)
|
Нейтропеническая инфекция
(3-4 степень)
|
2 (1,8)
|
5 (1,2)
|
Таблица 11
Побочные реакции у больных аденокарцином желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Инфекции и инвазии
|
Нейтропенические инфекции; инфекции (G3/4: 11,7%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Анемия (G3/4: 20,9%); нейтропения (G3/4: 83,2%); тромбоцитопения (G3/4: 8,8%); фебрильная нейтропения.
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7%).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия (G3/4: 11,7%).
|
Со стороны нервной системы
|
Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7%).
|
Головокружение (G3/4: 2,3%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3%).
|
Со стороны органов зрения
|
Увеличение слезотечения (G3/4: 0%).
|
Со стороны органов слуха и равновесия
|
Ухудшение слуха (G3/4: 0%).
|
Со стороны сердца
|
Аритмия (G3/4: 1,0%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Диарея (G3/4: 19,7%); тошнота (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); рвота (G3/4: 14,3%).
|
Запоры (G3/4: 1,0%); боли в животе (G3/4: 1,0%); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7%).
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция (G3/4: 4,0%).
|
Сыпь с зудом (G3/4: 0,7 %); поражение ногтей (G3/4: 0,7%); эксфолиация кожи (G3/4: 0%).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Летаргия (G3/4: 19,0%); горячка (G3/4: 2,3%); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1%).
|
О крем и побочные реакции у больных аденокарцином желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5- фторурацилом .
Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно независимо от применения Г-КСФ. ГКСФ назначался с целью вторичной профилактики 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая реакция развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших ГКСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью ГКСФ не проводилась.
Таблица 12
Побочные реакции у больных раком головы и шеи во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (TAX 323)
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Нечасто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 6,3%); нейтропенические инфекции.
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы)
|
Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G3/4: 76,3%); анемия (G3/4: 9,2%); тромбоцитопения (G3/4: 5,2%).
|
Фебрильная нейтропения.
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности (тяжелые случаи отсутствуют).
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны нервной системы
|
Дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6%).
|
Головокружение.
|
Со стороны органов зрения
|
Увеличение слезотечения; конъюнктивит.
|
Со стороны органов слуха и равновесия
|
Ухудшение слуха.
|
Со стороны сердца
|
Ишемия миокарда (G3/4 1,7%).
|
Аритмия (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны сосудов
|
Поражение вен (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 0,6%); стоматит (G3/4: 4,0%); диарея (G3/4: 2,9%); рвота (G3/4: 0,6%).
|
Запоры; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6%); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция (G3/4: 10,9%).
|
Сыпь со зудом; повышенная сухость кожи; эксфолиация кожи (G3/4: 0,6%).
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия (G3/4: 0,6%).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Летаргия (G3/4: 3,4%); лихорадка (G3/4: 0,6%); задержка жидкости в организме; отеки.
|
исследование
|
Увеличение массы тела.
|
Таблица 13
Побочные реакции при индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)
Классификация MedDRA по системам органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Нечасто
|
Инфекции и инвазии
|
Инфекции (G3/4: 3,6%).
|
Нейтропенические инфекции.
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы)
|
Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2%).
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Нейтропения (G3/4: 83,5%); анемия (G3/4: 12,4%); тромбоцитопения (G3/4: 4,0%); фебрильная нейтропения.
|
Со стороны иммунной системы
|
Реакции гиперчувствительности.
|
Со стороны обмена веществ и питания
|
Анорексия (G3/4: 12,0%).
|
Со стороны нервной системы
|
Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%).
|
Головокружение (G3/4: 2,0%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).
|
Со стороны органов зрения
|
Увеличение слезотечения.
|
Конъюнктивит.
|
Со стороны органов слуха и равновесия
|
Ухудшение слуха (G3/4: 1,2%).
|
Со стороны сердца
|
Аритмия (G3/4: 2,0%).
|
Ишемия миокарда.
|
Со стороны сосудов
|
Поражение вен.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7%); рвота (G3/4: 8,4%); диарея (G3/4: 6,8%); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0%); запоры (G3/4: 0,4%).
|
Диспепсия (G3/4: 0,8%); боли в животе (G3/4: 1,2%); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4%).
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Алопеция (G3/4: 4,0%); сыпь со зудом.
|
Повышенная сухость кожи; десквамация.
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
|
Миалгия (G3/4: 0,4%).
|
Общие нарушения и реакции в месте введения
|
Летаргия (G3/4: 4,0%); горячка (G3/4: 3,6%); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2%); отеки (G3/4: 1,2%).
|
исследование
|
Уменьшение массы тела.
|
Увеличение массы тела.
|
Опыт послерегистрационного применения
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т. ч. кисты и полипы): сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома, связанных с применением доцетаксела, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или с променем.
Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакций. Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Со стороны иммунной системы: сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в т. ч. с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: наблюдались единичные случаи судорог или транзиторной потери сознания. Эти реакции иногда возникали при инфузии лекарственного средства.
Со стороны органов зрения: сообщалось о редких случаях транзиторных нарушений зрения (вспышки, мигание света перед глазами, скотомы), которые возникали, как правило, во время инфузии лекарственного средства и связаны с реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Сообщалось об единичных случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, как следствие обструкции слезного протока, которые приводили к усиленному слезотечению. Наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ) у пациентов, лечившихся доцетакселом.
Со стороны органов слуха и равновесия: сообщалось об единичных случаях развития ототоксичности, ухудшении и/или потерях слуха.
Со стороны сердца: сообщалось о единичных случаях инфаркта миокарда.
Со стороны сосудов: сообщалось об единичных случаях развития тромбоэмболии вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: зарегистрировано сообщение об остром респираторном дистресс-синдроме, а также о случаях интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной легочной болезни, пневмофиброза и дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом. Сообщалось об единичных случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: сообщалось об единичных случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Зарегистрированы единичные случаи развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.
Со стороны гепатобилиарной системы: сообщалось о редких случаях гепатита, иногда с летальным исходом, главным образом, у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: при применении доцетаксела зарегистрированы редкие случаи кожной системной красной волчанки и буллезных сыпей, таких как полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. При приеме доцетаксела сообщалось о развитии склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовала периферическая лимфоэдема. Зарегистрированы случаи стойкой алопеции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей зарегистрированы случаи почечной недостаточности и дисфункции почек. Приблизительно в 20% этих случаев отсутствовали факторы риска развития ОПН, такие как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.
Общие нарушения и реакции в месте введения: сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).
Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.
Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.
Со стороны обмена веществ и питания: зарегистрированы случаи гипонатриемии, связанные преимущественно с дегидратацией, рвотой и пневмонией.