В случае неожиданной вагинального кровотечения во время терапии медроксипрогестерона ацетатом следует определить причину кровотечения.
Применение медроксипрогестерона ацетата может привести к некоторой задержке жидкости в организме, поэтому применять препарат пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться в результате такой задержки жидкости, следует с осторожностью.
При применении медроксипрогестерона ацетата следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, которые в прошлом получали лечение по поводу клинической депрессии.
Применение медроксипрогестерона ацетата у некоторых пациентов сопровождается снижением толерантности к глюкозе, поэтому в течение применения препарата необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с сахарным диабетом.
При направлении образцов эндометрия или эндоцервикальной ткани на исследование следует предупредить лаборанта о том, что пациент применял медроксипрогестерона ацетат.
Врача / лаборанта необходимо сообщить, что применение медроксипрогестерона ацетата может привести к снижению уровня таких эндокринных биомаркеров:
- cтероидив в плазме крови / мочи (например кортизола, эстрогенов, прегнанедиолу, прогестерона, тестостерона)
- гонадотропных гормонов в плазме крови / мочи (например лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона)
- глобулина, связывающего половые гормоны.
При внезапной частичной или полной потере зрения или внезапном появлении проптоз, диплопии или мигрени не следует применять препарат повторно к проведению осмотра пациента. Если при осмотре будут выявлены поражения сосудов сетчатки глаза или отек диска зрительного нерва, применение препарата следует прекратить.
Хотя установлено, что применение медроксипрогестерона ацетата приводит к развитию тромботических или тромбоэмболических осложнений, не рекомендуется применять препарат пациентам с венозной тромбоэмболией в анамнезе. Следует прекратить лечение медроксипрогестерона ацетатом в случае развития венозной тромбоэмболии во время его применения.
Контрацепция / эндометриоз.
Потеря минеральной плотности костной ткани.
Поскольку в период пременопаузы у женщин, принимающих препарат Депо-Провера® длительное время (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), может наблюдаться потеря минеральной плотности костной ткани, следует рассмотреть возможность проведения оценки соотношения риск / польза, которая также включает оценку потери минеральной плотности костной ткани, наблюдается во время беременности и / или в период кормления грудью.
Однако, следует учитывать, что восстановление фертильности (овуляции) может задержаться до одного года.
Применение инъекций медроксипрогестерона ацетата уменьшает уровень эстрогенов в сыворотке крови у женщин в пременопаузе и связано со статистически значимой потерей минеральной плотности костной ткани в результате приспособления метаболизма этой ткани к снижению уровня эстрогенов. При увеличении длительности применения препарата потеря костной ткани может быть больше и может быть не полностью обратимой у некоторых женщин.
Неизвестно, применение инъекций препарата Депо-Провера® в пубертатном периоде и в подростковом возрасте, критическом периоде для наращивания костей, снижать пиковую костную массу. Как у взрослых женщин, так и у девушек-подростков снижение минеральной плотности костной ткани при лечении является в значительной степени обратимым процессом после прекращения инъекций препарата и усиление выработки эстрогена в яичниках. После отмены препарата Депо-Провера® у подростков полное восстановление минеральной плотности костной ткани продолжается 1,2 года для поясничного отдела позвоночника, 4,6 года для тазобедренного сустава и 4,6 года для шейки бедренной кости (см. Раздел «Фармакологические») .
По минеральной плотностью костной ткани у взрослых наблюдали в течение 2 лет после прекращения инъекций препарата Депо-Провера ®; было отмечено частичное восстановление средней минеральной плотности костной ткани тазобедренного сустава, шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника (см. раздел «Фармакологические»). Масштабное обсервационное исследование женщин, которые использовали контрацептивы, показало, что инъекции препарата Депо-Провера® не влияют на риск остеопоротических или неостеопоротичних переломов у женщин (см. Раздел «Фармакологические»).
Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин после 6 месяцев лечения эндометриоза.
В ходе 2 клинических исследований с участием 573 взрослых женщин с эндометриозом сравнивали влияние на минеральную плотность костной ткани 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата подкожно с влиянием 6-месячного применения лейпролиду. После окончания лечения пациенток дальше наблюдали в течение следующих 12 месяцев.
Доля пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5% или выше была статистически значимо больше в группе применения лейпролиду сравнению с группой медроксипрогестерона ацетата подкожно в каждом временном отрезке (см. Таблицу ниже).
Доля пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5% или выше исходного уровня после 6-месячного применения медроксипрогестерона ацетата подкожно или лейпролиду и через 6 месяцев после прекращения лечения (исследование 268 и 270, объединенные).
Показатель минеральной плотности костной ткани
|
Медроксипрогестерона ацетат подкожно n / N * (%)
|
Лейпролид n / N * (%)
|
p-значение **
|
Окончания лечения (6 месяцев терапии)
|
позвоночник
|
12/208 (5,8%)
|
85/229 (37,1%)
|
Бедро в целом
|
1/207 (0,5%)
|
25/227 (11,0%)
|
Визит через 12 месяцев (6 месяцев без лечения)
|
позвоночник
|
8/166 (4,8%)
|
32/178 (18,0%)
|
Бедро в целом
|
3/166 (1,8%)
|
25/178 (14,0%)
|
* N - количество пациенток с уменьшением минеральной плотности костной ткани на уровне ³ 5%; N - общее количество пациенток.
** хи-квадрат.
По результатам анализа соотношения риск / польза применения инъекций медроксипрогестерона ацетата следует рассмотреть возможность применения других методов контроля рождаемости или лечения эндометрия женщинам, имеющим такие факторы риска развития остеопороза
- хроническое употребление алкоголя и / или курения;
- хроническое применение лекарственных средств, которые могут уменьшать костную массу, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды;
- низкий индекс массы тела или пищевые расстройства, например нервная анорексия или булимия;
- заболевание, связанное с нарушением метаболизма костной ткани;
- многочисленные случаи остеопороза в семейном анамнезе.
Всем пациенткам рекомендуется употреблять кальций и витамин D в достаточном количестве.
Контрацепция.
У большинства женщин, которые применяют суспензию медроксипрогестерона ацетата для инъекций, наблюдаются нарушения характера менструального кровотечения (например нерегулярные или непрогнозируемые кровотечения / кровянистые выделения, редко - интенсивные или продолжительные кровотечения). При продолжении применения суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций во все меньшего количества женщин наблюдаются нерегулярные кровотечения и у все большего числа женщин - аменорея.
В рамках долговременного наблюдения типа случай-контроль при применении суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций отмечалось незначительное повышение или отсутствие повышения общего риска развития рака молочной железы и отсутствие повышения общего риска развития рака яичников, печени или шейки матки, а также длительный защитный эффект - снижение риска развития рака эндометрия.
Суспензия медроксипрогестерона ацетата для инъекций имеет длительный контрацептивный эффект. Медиана периода контрацепции после последней инъекции препарата для тех, кто забеременел, составляет 10 месяцев с диапазоном 4-31 месяц и не зависит от длительности применения.
Во время лечения медроксипрогестерона ацетат женщины были склонны к увеличению массы тела.
В случае развития желтухи следует рассмотреть возможность не применять повторно данное лекарственное средство.
Пациенток необходимо проинформировать о том, что суспензия медроксипрогестерона ацетата не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Гинекология.
Лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы / Противодействие эндометрия эффектам эстрогенов у женщин в период менопаузы, которые лечатся эстрогеном (гормональная терапия)
Другие дозы пероральных конъюгированных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом и другие комбинации и лекарственные формы при проведении гормональной терапии (ГТ) не изучали в ходе клинического исследования «Инициатива здоровья женщин» (см. Раздел «Фармакологические свойства»), и при отсутствии сопоставимых данных такие риски следует оценивать как подобные.
Рак молочной железы.
Во время нескольких эпидемиологических исследований у женщин, получавших инъекции депо-прогестагенов, не наблюдалось повышения общего риска развития рака молочной железы по сравнению с женщинами, которые их не получали. Однако у женщин, которые в настоящее время получали инъекции депо-прогестагенов или получали их только несколько лет назад, наблюдалось повышение относительного риска (например 2,0 в рамках одного исследования). Основываясь на этих данных, невозможно сделать вывод, является повышение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, в настоящее время получают такое лечение, следствием более внимательного наблюдения за такими женщинами, биологического эффекта инъекционных прогестагенов или комбинации этих факторов.
Сердечно-сосудистые расстройства.
Эстрогены в сочетании с прогестинами или без них следует применять для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В рамках нескольких рандомизированных проспективных исследований длительных эффектов (см. Раздел «Способ применения и дозы») комбинированных схем лечения эстрогеном / прогестином у женщин в период постменопаузы сообщалось о повышении риска развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт и венозная тромбоэмболия.
-Заболевания коронарных артерий.
Рандомизированные контролируемые исследования не свидетельствуют о пользе непрерывного комбинированного применения конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата для сердечно-сосудистой системы. 2 большие клинические исследования «Инициатива здоровья женщин» по применению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата и исследования влияния заместительной терапии эстрогеном / прогестином на сердце (см. Раздел «Фармакологические») продемонстрировали возможность повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первый год лечения и отсутствие общих преимуществ этой терапии. В рамках исследования «Инициатива здоровья женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат, наблюдалось повышение риска развития осложнений ишемической болезни сердца (которые определялись как нелетального инфаркта миокарда и смерти, связанная с ишемической болезнью сердца) по сравнению с женщинами, которые получали плацебо (37 по сравнению с 30 на 10000 пациенто-лет). Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии наблюдался в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
- Инсульт.
В ходе клинического исследования «Инициатива здоровья женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат, наблюдалось повышение риска развития инсульта по сравнению с таковым у женщин, получавших плацебо (29 по сравнению с 21 на 10000 пациенто-лет). Повышенный риск наблюдался в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
- венозная тромбоэмболия / эмболия легочной артерии.
Гормональная терапия связана с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. В ходе клинического исследования «Инициатива здоровья женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, получавших конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат, наблюдалась вдвое больше частота развития венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии по сравнению с женщинами, которые получали плацебо. Повышенный риск наблюдался в первый год и сохранялся в течение всего периода наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).
Деменция.
Исследование памяти в рамках «Инициативы по здоровью женщин» (см. Раздел «Фармакологические свойства»), которое было дополнительным исследованием «Инициативы по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, продемонстрировало повышение риска возможного развития деменции у женщин в возрасте от 65 лет в период постменопаузы. Кроме того, применение конъюгированных эстрогенов / медроксипрогестерона ацетата НЕ предотвращало развития когнитивных нарушений легкой степени у этих женщин. Не рекомендуется применять гормональную терапию для профилактики деменции или когнитивных нарушений легкой степени женщинам в возрасте от 65 лет.
Рак яичников.
В ходе некоторых эпидемиологических исследований текущее применение только эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестинами женщинами в период постменопаузы в течение пяти лет или больше было связано с повышенным риском развития рака яичников. Применение только эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестинами в прошлом не сопровождалось повышением риска развития рака яичников. Другие исследования не продемонстрировали наличии значимой связи между этими факторами. В рамках исследования «Инициатива здоровья женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата сообщалось, что эстроген в сочетании с прогестином повышал риск развития рака яичников, но этот риск не был статистически значимым. В ходе одного исследования женщины, которые получали заместительную гормональную терапию, имели повышенный риск развития летального рака яичников.
Рекомендации по сбору анамнеза и медицинского осмотра.
Перед началом любой гормональной терапии следует собрать полный медицинский и семейный анамнез. Во время медицинских осмотров в рамках подготовки к лечению и периодических медицинских осмотров нужно уделять особое внимание измерению артериального давления, обследованию груди, живота и органов таза (с цитологическим исследованием шейки матки).
После приема однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей и / или нерегулярными менструациями.
Онкология.
Медроксипрогестерона ацетат может вызывать развитие кушингоидного симптомов.
В некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерона ацетат, возможно угнетение функции надпочечников. Медроксипрогестерона ацетат может снижать уровни АКТГ и гидрокортизона в крови.
Врача / персонал лаборатории необходимо проинформировать о том, что, кроме эндокринных биомаркеров, перечень которых предоставляется в разделе «Особенности применения», применение медроксипрогестерона ацетата за онкологическими показаниям может также вызвать развитие частичной недостаточности надпочечников (снижение реакции гипофизарно-надпочечниковой системы) при проведении пробы с метирапоном. Таким образом, оценку способности коры надпочечников реагировать на АКТГ следует провести к применению метирапону.
После приема однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей и / или нерегулярными менструациями.
Снижение минеральной плотности костной ткани.
Исследований влияния на минеральную плотность костной ткани пероральных форм медроксипрогестерона ацетата или парентеральных форм медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах (например, при применении за онкологическими показаниям) не проводилось. Проведение оценки минеральной плотности костной ткани может быть целесообразным для некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерона ацетат в течение длительного времени (см. Выше «Потеря минеральной плотности костной ткани»).
Информация о вспомогательные вещества.
В 1 мл препарата Депо-Провера® содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по сути, это препарат, который не содержит натрия.
Препарат Депо-Провера® содержит вспомогательные вещества пропилпарабен и метилпарабен, которые могут вызвать легкое раздражение кожи, глаз и слизистых оболочек.