Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг /м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения Бортезомиб качестве монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомиба необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг /м2 снизить до 1 мг / м2;1 мг /м2 снизить до 0,7 мг / м2).Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.
При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. Таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.
Таблица 1
Рекомендованная * изменение дозы при развитии вызванной бортезомиба нейропатии
Тяжесть нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
І степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезии) без боли или потери функций |
Доза и режим введения не требуют коррекции |
І степень с болью или ІІ степень (симптомы средней тяжести, ограничения инструментальной повседневной активности) ** |
Снизить дозу до 1 мг / м2 или изменить режим лечения бортезомиб до 1,3 мг /м2 1 раз в неделю |
ІІ степень с болью или III степень (тяжелые симптомы, ограничения повседневного ухода за собой) *** |
Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг /м2 1 раз в неделю. |
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и / или тяжелая вегетативная нейропатия |
Отменить применения бортезомиба |
* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим и тому подобное.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72-х часов.
Пегилированным липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг / м2 в 4-й день цикла лечения бортезомиба путем 1-часовой инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиб должно проходить не менее 72-х часов.
Дексаметазон применяют внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Бортезомиб.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазона см. инструкцию по применению данного лекарственного средства.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.
См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.
Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. Таблицу 2). В циклах 1-4 Бортезомиб вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9Бортезомиб вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз Бортезомиб должно проходить не менее 72-х часов.
Мелфалан и преднизон применяются внутрь в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.
Таблица 2
Рекомендуемый режим дозирования Бортезомиб при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном
Бортезомиб 2 раза в неделю (1-4 цикла) |
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
Бортезомиб (1,3 мг / м2) |
1 день |
- |
- |
4 день |
8 день |
11 день |
Перерыв |
22 день |
25 день |
29 день |
32 день |
Перерыв |
M (9 мг /м2)P (60 мг / м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
- |
- |
Перерыв |
- |
- |
- |
- |
Перерыв |
Бортезомиб 1 раз в неделю (5-9 цикла) |
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
Бортезомиб (1,3 мг / м2) |
1 день |
- |
- |
- |
8 день |
Перерыв |
22 день |
29 день |
Перерыв |
M (9 мг / м2)P (60 мг / м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
- |
Перерыв |
- |
- |
Перерыв |
M - мелфалан, P - преднизон.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- Количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × 109 / л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × 109 / л,
- негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклов терапии Бортезомиб в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Токсичность |
Изменение дозы или прекращения лечения |
Гематологической токсичности во время цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле |
Рассмотреть уменьшения дозы мелфалана на 25% в следующем цикле |
- если количество тромбоцитов ≤ 30 × 109 / л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 109 / л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) |
Отложить введение дозы Бортезомиб |
- если несколько доз Бортезомибу® в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) |
Дозу Бортезомиб следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг / м2 до 1 мг / м2 или 1 мг /м2 до 0,7 мг /м2) |
Негематологических токсичность≥ III степени
|
Лечение препаратом Бортезомиб следует отложить до облегчения симптомов к исходному уровню или к I степени тяжести. Затем Бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м2 до 1 мг / м2 или 1 мг / м2 до 0,7 мг / м2).В случае Бортезомиб-зависимого невропатической боли и / или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу Бортезомиб, как указано в таблице 1. |
Для дополнительной информации о мелфалана и преднизона см. инструкции по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза Бортезомиб составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиб должно проходить не менее 72-х часов.
Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомиб.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.
Рекомендуемая доза Бортезомиб составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12 -28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиб должно проходить не менее 72-х часов.
Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомиб.
Талидомид применяют внутрь в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная с другой цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Таблица 4
Рекомендуемый режим дозирования Бортезомиб при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Бортезомиб + Dx |
Циклы 1-4 |
Неделя |
1 |
2 |
3 |
Бортезомиб (1,3 мг /м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
Бортезомиб + Dx + Т |
Цикл 1 |
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
Бортезомиб (1,3 мг /2м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
Т (50 мг) |
Ежедневно |
Ежедневно |
- |
- |
Т (100 мг) а |
- |
- |
Ежедневно |
Ежедневно |
Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10 , 11 |
- |
- |
Циклы 2-4b |
Бортезомиб (1,3 мг / м2) |
День 1,4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
Т (200 мг) а |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
Dx (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
Dx - дексаметазон; Т - талидомид.
А Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.
Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.
При необходимости применения Бортезомиб с другими химиотерапевтическими средствами, информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях к применению этих лекарственных средств.
Нелеченная мантийноклитинна лимфома
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)
Рекомендуемая доза Бортезомиб составляет 1,3 мг /м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4 -й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Бортезомиб должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первую день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезомиб: ритуксимаб в дозе 375 мг / м2,циклофосфамид - 750 мг /м2,доксорубицин - 50 мг /м2.
Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Бортезомиб.
Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой
Перед началом нового цикла лечения:
- Количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл / мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл / мкл,
- количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки,
- уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
- негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.
Следует приостановить лечение Бортезомиб при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Бортезомиб, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5
Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой
Токсичность |
Изменение дозы или приостановления лечения |
Гематологической токсичности |
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающееся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл / мкл. |
Следует приостановить лечение Бортезомиб на срок до 2-х недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл / мкл, а количество тромбоцитов в ≥ 25000 кл / мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Бортезомиб. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл / мкл, а количество тромбоцитов в ≥ 25000 кл / мкл), лечение Бортезомиб можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м2 до 1 мг /2 или 1 мг / м2 до 0,7 мг / м2). |
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл / мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл / мкл в день применения Бортезомиб (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения). |
Отложить введение дозы Бортезомиб. |
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связана с применением Бортезомиб.
|
Лечение препаратом Бортезомиб следует приостановить до облегчения симптомов ко II степени тяжести или лучше. Затем Бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м2 до 1 мг / м2 или 1 мг / м2 до 0,7 мг / м2).Для Бортезомиб зависимого невропатической боли и / или периферической нейропатии следует удерживать и / или изменять дозу Бортезомиб, как указано в таблице 1. |
Если Бортезомиб применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста.
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.
В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение Бортезомиб с дозы 0,7 мг / м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг /м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6
Рекомендации по изменению начальных доз Бортезомиб пациентам с нарушениями функции печени
Степень нарушения функций печени * |
Уровень билирубина |
Уровни АСТ |
Коррекция начальной дозы |
Легкий |
≤ 1,0 х |
ВМН>ВМН |
Не требуется |
>1,0х -1,5х |
ВМН: Любые |
Не требуется |
Умеренный |
>1,5х-3х ВМН |
Любые |
Уменьшение дозы Бортезомиб до 0,7 мг / м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг /м2 или уменьшения дозы до 0,5 мг / м2 в зависимости от переносимости препарата. |
Тяжелый |
>3х ВМН |
Любые |
АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.
* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).
Пациенты с нарушениями функции почек.
На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина> 20 мл/мин / 1,73м2),поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл/мин / 1,73м2).Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.