Фармакодинамика
Цефтриаксон - парентеральный цефалоспориновий антибиотик III поколения с пролонгированным действием.
Механизм действия.
Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки. Цефтриаксон активен in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Цефтриаксон характеризуется очень большой устойчивостью к большинству b-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ) грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефтриаксон обычно активен в отношении таких микроорганизмов in vitro и при клинических инфекциях (см. Раздел «Показания»):
Грамположительные аэробы.
Staphylococcus aureus (метициллино), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы В), β-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.
Примечание. Устойчивые к метициллину Staphylococcus spp. резистентные к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Также Enterococcus Faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes проявляют устойчивость к цефтриаксону.
Грамотрицательные аэробы.
Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (главным образом A.baumannii)* Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes Odorans,алкагеноподибни бактерии, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе C.amalonaticus), Citrobacter freundii * , Escherichia coli, Enterobacter aerogenes* Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (другие) * Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafniaalvei, Klebsiellaoxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (ранее назывались Branhamellacatarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (другие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus Mirabilis, Proteus penneri* Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens*Pseudomonas spp. (другие) * Providencia rettgeri, Providencia spp. (другие), Salmonella Typhi, Salmonella spp. (группа enteritidis), Serratia marcescens, Serratia spp. (другие), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (другие).
* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону главным образом вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.
** некоторые изоляты Klebsiella pneumoniae устойчивы к цефтриаксону вследствие образования ряда плазмид-опосредованных β-лактамаз.
Примечание. Многие из штаммов вышеуказанных микроорганизмов, имеющих множественную устойчивость к таким антибиотикам как аминопенициллин и уреидопенициллины, цефалоспорины I и II поколения, аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в опытах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон эффективен для лечения первичного и вторичного сифилиса. За некоторыми исключениями клинические штаммы P. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.
Анаэробы.
Bacteroides spp. (чувствительные к желчи) * Clostridium spp. (кроме группы C.perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (другие), Gaffke anaerobica (ранее назывались Peptococcus), Peptostreptococcus.
* Некоторые изоляты Bacteroides spp. устойчивы к цефтриаксону.
Примечание. Многие из штаммов Bacteroides spp., Продуцирующие b-лактамазы (в частности, B. fragilis), устойчивы к цефтриаксону. устойчивый к Clostridium difficile.
Чувствительность к цефтриаксону можно определять методом дисков или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). Для цефтриаксона НККЛС установил следующие критерии оценки результатов испытаний:
- |
Чувствительны
|
Умеренно
чувствительны
|
Устойчивы
|
Метод разведений
Ингибирующая концентрация, мг/л
|
≤ 8
|
16-32
|
≥ 64
|
Метод дисков
(диск с 30 мкг цефтриаксона)
Диаметр зоны задержки роста, мм
|
≥ 21
|
20-14
|
≤ 13
|
Для определения чувствительности микроорганизмов следует использовать диски с цефтриаксоном, поскольку в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, устойчивых при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.
Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например, DIN и ICS, позволяющие адекватно оценить уровень чувствительности.
Фармакокинетика
Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата (свободный и связанный с белками цефтриаксон), за исключением периода полувыведения, зависят от дозы.
Всасывания.
Максимальная концентрация в плазме крови после введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения. Одноразовые внутривенные инфузии 1 г и 2 г приводят через 30 минут к концентраций 168,1 ± 28,2 и 256,9 ± 16,8 мг/л соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» в плазме крови после введения равна такой после введения. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100%.
Распределение.
Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. После введения цефтриаксон быстро проникает в интерстициальную жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов.
После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе легких, сердце, желчевыводящих путях, печени, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях, в секрете простаты).
Цефтриаксон обратно связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижается с 95% при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85% при концентрации 300 мг/л. Благодаря низкой концентрации альбумина в тканевой жидкости доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме крови.
Цефтриаксон проникает через воспаленные мозговые оболочки у детей,в т. ч. новорожденных. Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается через 4 часа после введения и составляет в среднем 18 мг/л при дозах 50-100 мг/кг. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости составляет 17% от концентрации в плазме крови, при асептическом менингите - 4%. Через 24 часа после введения Блицефа в дозе 50-100 мг/кг концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1,4 мг/л. У взрослых больных менингитом после введения дозы 50 мг/кг через 2-24 часа достигаются такие концентрации цефтриаксона в цереброспинальной жидкости, которые во много раз превышают минимальные ингибирующие концентрации для наиболее распространенных возбудителей менингита.
Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в малых концентрациях проникает в грудное молоко (3-4% от концентрации в плазме крови матери через 4-6 часов).
Метаболизм.
Цефтриаксон не поддается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.
Выведение.
Общий клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс - 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками и 40-50% - в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.
Фармакокинетика в особых популяциях.
У новорожденных детей почками выводится около 70% дозы. У детей первых 8 дней жизни, а также у пациентов в возрасте от 75 лет период полувыведения в среднем есть в 2-3 раза больше, чем у взрослых молодого возраста.
У больных с легкой и умеренной нарушением функции почек и печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения крови. Если нарушена только функция почек, увеличивается выведение с желчью, если нарушена функция печени, увеличивается выведение через почки.