Ауротаз-Р порошок для раствора для инъекций по 4,5 г во флаконе 1 шт

Действующие вещества: piperacillin, tazobactam;

1 флакон содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллина 2 г, тазобактама натрия эквивалентно тазобактама 0,25 г (для дозировки 2,25 г) или;

1 флакон содержит пиперациллина натрия эквивалентно пиперациллина 4 г, тазобактама натрия эквивалентно тазобактама 0,5 г (для дозировки 4, 5 г).

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желтоватого цвета в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренном серой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком типа Flip-off, с пластиковой крышкой фиолетового цвета (для дозировки 2,25 г) или с пластиковой крышкой красного цвета (для дозировки 4,5 г ).

Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Пиперациллин, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, подавляет активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схож с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включать много бактерий, продуцирующих бета-лактамазу, которые имеют устойчивость к самому пиперациллину.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Время, в течении которого концентрация в плазме крови превышает его МИК (% T> МIK) считается основным фактором, определяющим фармакодинамическом эффективность пиперациллина.

Механизм устойчивости.

Существует два механизма устойчивости к Ауротаз-Р, а именно:

• Инактивация пиперацилинового компонента бета-лактамаз, не ингибированные тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от бета-лактамаз широкого спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D.
• Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), которое приводит к снижению родства пиперациллина с молекулярной мишенью в бактерии.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, так же, как экспрессия многоканальных эффлюксные насосов, может вызвать или способствовать резистентности бактерий к Ауротаз-Р, особенно грамотрицательных бактерий.

Предельные значения.

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности), установил клинические предельные значения МИК (МПК) для пиперациллина/тазобактаму (2009-12-02, v1). С целью тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама в 4 мг/л.

Чувствительность Streptococci предполагается, исходя из чувствительности к пенициллину.

Чувствительность Staphylococci предполагается, исходя из чувствительности к оксациллина.

Чувствительность

Распространение приобретенной резистентности избранных штаммов может отличаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение резистентности ставит под сомнение целесообразность использования лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует обратиться к эксперту.

Фармакокинетика

Адсорбция.

Максимальная концентрация пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения (в течение более 30 минут) в дозе 4,5 г составляет 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение.

Как пиперациллин, так и тазобактам примерно на 30% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание с белками метаболитов тазобактама незначительно.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50% до 100% по сравнению с плазменной. Как и в случае приема других препаратов из группы пенициллина, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкий при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Метаболизм.

Пиперациллин метаболизируется до дезетилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единого метаболита.

Выведение.

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде, 68% принятой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80% принятой дозы в неизмененном виде, а остаток - в виде единого метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезетилпиперацилин также секретируются в желчь. После однократного или многократного приема пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения составлял от 0,7 до 1,2 часа. Доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама рос в случае снижения почечного клиренса. Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель вывода тазобактама.

Особые популяции пациентов.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25% и 18% соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Путем гемодиализа выводится от 30% до 50% пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5% тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводит примерно 6% и 21% дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, в том числе до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы (среднее отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Примерный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80% от этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднее отклонение) составил 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми людьми, был длиннее на 32% и 55% соответственно. Эта разница, вероятно, вызвана возрастными изменениями в КК.

Раса

Разница между фармакокинетикой пиперациллина и тазобактама в азиатских (n = 9) и европейских (n = 9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4,5 г, замечена не была.

Ауротаз-Р показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей от 2 лет

Взрослые и дети старше 12 лет

• Тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, что имеет место в сочетании, или может быть связана с любой из указанных выше инфекций.

Ауротаз-Р можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванных бактериальной инфекцией.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

• Осложненные внутрибрюшные инфекции.

Ауротаз-Р может быть использован для лечения в педиатрических пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванных бактериальной инфекцией.

Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к активному веществу, антибактериальных средств группы пенициллина или вспомогательных веществ.

Острые тяжелые аллергические реакции на любые другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорины, монобактамами или карбапенемы).

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая сходный механизм действия ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризационным миорелаксантом, может быть пролонгировано при введении пиперациллина.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, нужно контролировать его уровень в сыворотке крови.

Пробенецид. Как и в случае с другими препаратами пенициллиновой группы, одновременное применение пробенецида и препарата Ауротаз-Р приводит к пролонгации периода полувыведения и снижение почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови одного из препаратов.

Аминогликозиды. Пиперациллин отдельно или с тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой и средней степени. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита M1 также существенно не менялась при введении тобрамицина.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицина и гентамицина пиперацилином.

Информацию относительно совместного применения пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Способ применения и дозы».

Ванкомицин. Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином замечено не было.

Влияние на лабораторные анализы. Как и при применении других препаратов пенициллиновой группы, результатом применения лекарственного средства Ауротаз-Р может стать ложно-положительная реакция на присутствие глюкозы в моче (при определении неферментативным методом). Итак, во время терапии Ауротаз-Р рекомендуется ферментативный метод измерения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерения белка с помощью тест-полоски влияние отсутствует.

Прямая проба Кумбса может быть положительной.

Положительные результаты вышеприведенных анализов у пациентов, принимающих Ауротаз-Р, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Выбирая данное лекарственное средство для лечения конкретного пациента, следует принимать во внимание целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основе таких факторов как серьезность инфекции и распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальных средств.

Перед началом терапии Ауротаз-Р следует тщательно исследовать пациента на наличие предыдущих реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным средствам (например, цефалоспоринов, монобактамамов или карбапенемов) и других аллергенов. Были зарегистрированы серьезные, а иногда - с летальным исходом реакции гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные, включая шок) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, в том числе лекарственным средством с действующим веществом пиперациллин/тазобактам. Эти реакции более вероятны у лиц с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Серьезные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика, также может потребоваться введение адреналина и другие меры неотложной помощи.

Ауротаз-Р может вызвать серьезные кожные побочные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулезный дерматит. Если у пациентов развивается сыпь на коже, они должны быть под тщательным наблюдением, в случае прогрессирования применения лекарственного средства должно быть прекращено.

В случае возникновения тяжелой персистирующей диареи следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита, вызванного антибиотиками, представляет угрозу для жизни. Его симптомы могут проявиться во время или после антибактериального лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить применение препарата.

Лечение Ауротаз-Р может привести к появлению резистентных организмов, которые в свою очередь могут привести суперинфекции.

У некоторых пациентов, которые принимали бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и ПВ. Чаще всего подобные нарушения наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. В случае выявления кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Поскольку во время пролонгированной терапии могут развиться лейкопения и нейтропения, следует проводить периодический мониторинг показателей крови.

Как и в случае приема других препаратов из группы пенициллина, при превышении рекомендуемых доз у пациентов (особенно у пациентов с нарушенной функцией почек) возможно появление неврологических осложнений в виде нервно-мышечного возбуждения или судорог.

Данный лекарственный препарат содержит натрий, поэтому это следует принимать во внимание больным, находящимся на диете с низким содержанием натрия.

У пациентов с низким уровнем калия в организме или у тех, кто принимает калийуменьшающие препараты, может развиться гипокалиемия. У таких больных нужно периодически контролировать электролитный баланс.

Почечная недостаточность.

Учитывая потенциальную нефротоксичность, у больных с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, пиперациллин/тазобактам следует применять с осторожностью. Внутривенные дозы и интервалы введения должны быть скорректированы в соответствии со степенью нарушения функции почек.

Беременность. В настоящее время не существует или является ограниченное количество данных по применению Ауротаз-Р беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие токсического влияния на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для материнского организма. Пиперациллин и тазобактам проникает через плаценту. Ауротаз-Р можно применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Период кормления грудью. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрация тазобактама в грудном молоке не исследовалась. Лечение женщин в период кормления грудью данным лекарственным средством показано только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность. Исследования на крысах показали, что внутрибрюшное введение тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактаму не оказывает влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не установлено.

Дозировки.

Доза и частота введения лекарственного средства Ауротаз-Р зависят от тяжести и локализации инфекции, а также вероятных возбудителей.

Взрослые и дети старше 12 лет.

Инфекции.

Обычная доза Ауротаз-Р (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) составляет 4,5 г каждые 8 часов.

При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Данная схема введения также может быть применена для лечения пациентов с особо тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения для взрослых пациентов и детей старше 12 лет с указанием показаний или состояний

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом откорректированы):

В связи с тем, что гемодиализ выводит 30-50% пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактаму 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значением клиренса креатинина более 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

Инфекции.

В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения и дозировка в соответствии с массой тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний

* Не превышать максимальную дозу 4,5 г введенную в течение 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза в 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама на кг массы тела после каждой процедуры диализа.

Дети до 2 лет.

Эффективность и безопасность Ауротаз-Р для лечения детей в возрасте до 2 лет не установлена.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения для большинства показаний составляет 5-14 дней. Однако для определения продолжительности лечения нужно руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Содержимое флакона необходимо развести растворителем в количестве, указанном в таблице. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. Во время постоянного встряхивания восстановления раствора происходит в течение 5-10 минут.

* Совместимые растворители для восстановления:

• Стерильная вода для инъекций¹
• 0,9% раствор натрия хлорида
• 5% водный раствор глюкозы

¹ Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одно дозирования 50 мл.

Восстановленные растворы должны быть изъяты из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) с одним из следующих совместимых растворителей:

• Стерильная вода для инъекций
• 0,9% раствор натрия хлорида
• 5% водный раствор глюкозы.

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 2 лет.

Симптомы. Сообщалось о передозировке препарата. Большинство таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендованных доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендуемых доз для внутривенного введения (особенно у больных с почечной недостаточностью).

Лечение. В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Лечение - поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента.

Чрезмерную концентрацию пиперациллина и тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить путем гемодиализа.

Чаще всего сообщали о таком побочном действии препарата как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Среди серьезных побочных реакций псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались в от 1 до 10 пациентов с 10000

В большинстве случаев побочные действия при применении препарата Ауротаз-P не были тяжелыми (диарея, тошнота, рвота, сыпь), переносились пациентами, не требуя отмены. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не может быть оценена на основе имеющихся в настоящее время данных.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции классифицированы по классам систем органов в основном применимых терминах MedDRA. Данные о побочных реакциях, приведенные ниже, по частоте их возникновения в порядке снижения тяжести.

Побочные реакции указанные по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

* Побочные реакции, определенные в постмаркетинговый период.

Терапия Пиперациллин была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у больных муковисцидозом.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции в период после регистрации препарата является важным мероприятием. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях в государственные органы здравоохранения.

2 года.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2-8 °C.

Нельзя смешивать препарат Ауротаз-Р с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионном флаконе, кроме как с указанными в разделе «Способ применения и дозы».

Если Ауротаз-Р необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), препараты следует вводить отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенному инактивации аминогликозидов.

Ауротаз-Р не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена.

Из-за наличия химической нестабильности Ауротаз-Р не следует применять в растворах, содержащий только бикарбонат натрия.

Ауротаз-Р не следует добавлять к препаратам крови или гидролизата альбумина.

По 2,25 г или 4,5 г порошка в стеклянном флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит-XII/Aurobindo Pharma Limited Unit XII, India.

Адрес

Сарвеш № 314, поселок Бачупалли, Кутубуллапур Мандал, округ Ранга Редди, Хайдарабад, Штат Теленгана, 500090, Индия/Survey Number 314, Bachubally (Village), Quthbullapur (Mandal), RR District, Hyderabad, Telangana State, 500090, India.