Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом.
Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется при одновременном применении этих препаратов. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина росла на 18% (ДИ 90% [109-127%]).
Исследований лекарственного взаимодействия комбинации амлодипина и аторвастатина с другими препаратами не проводили, хотя были проведены исследования по отдельно взятым амлодипиновим и аторвастатиновим компонентами, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с амлодипином.
Несовместимые (не рекомендованы) комбинации.
Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипина.
В результате экстраполяции пришли к выводу, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинации, требующие осторожности.
Баклофен. Усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг артериального давления и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение плазменных концентраций амлодипина, что приводит к повышенному риску возникновения артериальной гипотензии. Клинический смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.
Индукторы CYP 3A4. Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин.
Одновременное применение индукторов CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный) может снизить концентрацию амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует применять с осторожностью с индукторами CYP3A4.
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может расти его биодоступность, что приведет к увеличению гипотензивного эффекта.
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.
Гипотензивное действие амлодипина усиливает действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном его применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не описан. Чтобы избежать токсического действия препарата, необходимо регулярно проводить мониторинг плазменных концентраций такролимуса при одновременном применении с амлодипином. Таким пациентам может потребоваться корректировка дозы такролимуса.
Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не показал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Комбинации, которые следует учитывать.
Альфа-1-блокаторы в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозином): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин. Повышение гипотензивного действия через дополнительные побочные эффекты.
Имипраминовые антидепрессанты,нейролептики. Повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол). У пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск артериальной гипотензии и сердечной недостаточности(invitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, что меняется в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать отрицательный инотропный эффект бета-блокаторов). Лечение бета-блокаторами может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамики реперфузии.
Кортикостероиды, тетракозактид. Снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по задержанию воды и натрия).
Другие антигипертензивные средства. Одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (бета-блокаторами, блокаторами ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может повысить гипотензивный эффект амлодипина.
Лечение тринитрат, нитратами или другими сосудорасширяющими средствами требует осторожности.
Силденафил. Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не влиял на фармакокинетику амлодипина. При одновременном применении амлодипина и силденафила как комбинированной терапии каждый из препаратов проявлял гипотензивный эффект независимо от другого.
Циклоспорин.Исследований взаимодействия между циклоспорином и амлодипином не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки. У таких пациентов наблюдалось изменчивое увеличение минимальных концентраций циклоспорина (в среднем от 0% до 40%). Необходимо регулярно проводить мониторинг концентрации циклоспорина при применении у пациентов с трансплантированной почкой. Таким пациентам может потребоваться корректировка дозы циклоспорина.
Исследование взаимодействия лекарственных средств также показали, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия / магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.
Грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Взаимодействия, связанные с аторвастатина.
Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир) . Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, поэтому одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).
Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг.
Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Амлостат®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, препарат применять с осторожностью. При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.
Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Пациенты, принимающие итраконазол, должны быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг.
Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг / сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения Амлостат® и циклоспорина.
Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице.
Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза.
Взаимодействующие препараты |
Медицинские рекомендации по применению |
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) |
Избегать применения аторвастатина |
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) |
Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе |
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир * дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) |
Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки |
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир) Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир) |
Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки |
* применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.
Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Амлостат® с гемфиброзилом.
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Амлостат® следует применять с осторожностью при совместном применении с другими фибратами.
Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина.
Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата Амлостат® с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Амлостат® с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.
Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина.
Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидиевая кислота. Исследование взаимодействия аторвастатина и фузидиевая кислота не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидиевая кислота наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола. Эти повышение следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Амлостат®.
Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.
Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином зафиксированы случаи миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Другие лекарственные средства.
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.