Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.
Из всех участников контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс ®, которые проводились до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и около 1050 пациентов - послеоперационная боль. Более 8500 пациентов применяли целебрекса® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, в том числе более 400 пациентов - 800 мг (400 мг 2 раза в сутки) . Около 3900 пациентов применяли целебрекса® в этих дозах в течение 6 месяцев или более примерно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или больше.
Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок.
В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированных в ≥ 2% пациентов при 12 контролируемых исследований препарата целебрекса® с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и / или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях мог быть разным, представленные в таблице 2 процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникавшие более чем у 2% пациентов, принимавших Целебрекс ®, при контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, которые проводились до выхода препарата на рынок.
побочная реакция
|
ЦБС
N = 4146
|
плацебо
N = 1864
|
НАП
N = 1366
|
ВКФ
N = 387
|
ИБУ
N = 345
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в желудке
Диарея
Диспепсия
Метеоризм
Тошнота
|
4,1%
5,6%
8,8%
2,2%
3,5%
|
2,8%
3,8%
6,2%
1,0%
4,2%
|
7,7%
5,3%
12,2%
3,6%
6,0%
|
9,0%
9,3%
10,9%
4,1%
3,4%
|
9,0%
5,8%
12,8%
3,5%
6,7%
|
Организм в целом
Боль в спине
Периферический отек
Травма, случайная
|
2,8%
2,1%
2,9%
|
3,6%
1,1%
2,3%
|
2,2%
2,1%
3,0%
|
2,6%
1,0%
2,6%
|
0,9%
3,5%
3,2%
|
Со стороны нервной системы
Головокружение
Головная боль
|
2,0%
15,8%
|
1,7%
20,2%
|
2,6%
14,5%
|
1,3%
15,5%
|
2,3%
15,4%
|
Со стороны психики
Бессонница
|
2,3%
|
2,3%
|
2,9%
|
1,3%
|
1,4%
|
Со стороны дыхательной системы
Фарингит
Ринит
Синусит
Инфекция верхних дыхательных путей
|
2,3%
2,0%
5,0%
8,1%
|
1,1%
1,3%
4,3%
6,7%
|
1,7%
2,4%
4,0%
9,9%
|
1,6%
2,3%
5,4%
9,8%
|
2,6%
0,6%
5,8%
9,9%
|
Со стороны кожи
Высыпания
|
2,2%
|
2,1%
|
2,1%
|
1,3%
|
1,2%
|
ЦБС - целебрекса® в дозе 100 - 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки
НАП - напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
ВКФ - диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;
ИБУ - ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.
В плацебо - контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакции, составляла 7,1% в группе применения препарата Целебрекс® и 6,1% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакции в группах пациентов, получавших Целебрекс ®, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием через диспепсию, а 0,6% - из-за боли в животе.
Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы в 0,1 - 1,9% пациентов, получавших Целебрекс® (100 - 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальна грыжа, молотый, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль, периферические отеки / задержка жидкости.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезии, вертиго.
Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.
Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.
Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровня аспартаттрансаминазы и АлАТ).
Метаболические и алиментарные нарушения: повышение уровня азота мочи, повышение уровня КФК в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывания крови): экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия.
Со стороны психики: анорексия, тревогу, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.
Со стороны крови: анемия.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.
Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, фотосенсибилизация, зуд, эритематозные высыпания, макуло - папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.
Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь.
Нижеприведенные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивался) были зарегистрированы в
Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочно - кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.
Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.
Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Со стороны почек: острая почечная недостаточность.
Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.
Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/л) была ниже у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньше частота реакций при применении препарата целебрекса® сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. Раздел «Фармакологические»).
Отмены препарата / серьезные побочные реакции. Суммарная частота отмены препарата целебрекса ®, диклофенака и ибупрофена через побочные реакции за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана - Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть, приводящих к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи в разных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).
Исследования применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.
В 12 - недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациенты применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациенты применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), что регистрировались у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), что регистрировались у пациентов, получавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 3). Во время этого 12 - недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозе 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.
В 12 - недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобной показателя, полученного во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.
Таблица 3.
Побочные реакции, возникавшие в ³ 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органными классами (% от числа пациентов с побочными реакциями).
Классы систем и органов
|
Все дозы 2 раза в сутки
|
целекоксиб
3 мг/кг
N = 77
|
целекоксиб
6 мг/кг
N = 82
|
напроксен
7,5 мг/кг N = 83
|
Какая - либо реакция
|
64
|
70
|
72
|
Со стороны органов зрения
|
5
|
5
|
5
|
Со стороны желудочно - кишечного тракта
|
26
|
24
|
36
|
Боль в животе без дополнительных уточнений
|
4
|
7
|
7
|
Боль в верхней части живота
|
8
|
6
|
10
|
Рвота без дополнительных уточнений
|
3
|
6
|
11
|
Диарея без дополнительных уточнений
|
5
|
4
|
8
|
тошнота
|
7
|
4
|
11
|
общие расстройства
|
13
|
11
|
18
|
пирексия
|
8
|
9
|
11
|
инфекции
|
25
|
20
|
27
|
назофарингит
|
5
|
6
|
5
|
Травма и отравления
|
4
|
6
|
5
|
Результаты лабораторных анализов *
|
3
|
11
|
7
|
Со стороны костно - мышечной системы
|
8
|
10
|
17
|
артралгия
|
3
|
7
|
4
|
Со стороны нервной системы
|
17
|
11
|
21
|
Головная боль без дополнительных уточнений
|
13
|
10
|
16
|
Головокружение (за исключением вертиго)
|
1
|
1
|
7
|
Со стороны дыхательной системы
|
8
|
15
|
15
|
кашель
|
7
|
7
|
8
|
Со стороны кожи и подкожных тканей
|
10
|
7
|
18
|
* Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: увеличен активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурия (без дополнительных уточнений), повышенный уровень КФК в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, пониженный гематокрит, наличие гематурии, снижен уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).
Другие исследования, проводили к выходу препарата на рынок.
- Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общем целебрекса® получили 378 пациентов в плацебо - контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозе до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита / ревматоидного артрита.
- Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли целебрекса® в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение препарата Целебрекс® в дозе до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (луночковый постэкстракционных альвеолит).
Исследование PreSAP и исследования применения целекоксиба для профилактики аденомы.
Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние целебрекса® на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составлял 400 - 800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.
Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок (продолжительность лечения - до 12 недель). В таблице 4 приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, получавших Целебрекс® по сравнению с пациентами, которые принимали участие в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных к выходу препарата на рынок.
Таблица 4
Побочные реакции
|
целебрекса®
(от 400 до 800 мг в сутки), N = 2285
|
Плацебо N = 1303
|
диарея
|
10,5%
|
7,0%
|
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
|
4,7%
|
3,1%
|
тошнота
|
6,8%
|
5,3%
|
рвота
|
3,2%
|
2,1%
|
одышка
|
2,8%
|
1,6%
|
артериальная гипертензия
|
12,5%
|
9,8%
|
нефролитиаз
|
2,1%
|
0,8%
|
Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдали в ≥ 0,1% и ®, с частотой, превышающей частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов. Об этих побочные реакции или не объявляли во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо - контролируемых исследованиях по профилактике полипов:
Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.
Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.
Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.
Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.
Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.
Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.
Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
Опыт применения препарата после выхода на рынок.
После выхода на рынок препарата целебрекса® были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.
Общие расстройства: анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.
Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантной гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.
Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальный внутричерепное кровоизлияние).
Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.