Фармакодинамика
Левемир® ФлексПен® – растворимый аналог базального инсулина с пролонгированным профилем действия, применяемый как базальный инсулин.
Сахарознижающий эффект препарата заключается в содействии поглощению глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, а также в одновременном угнетении выделения глюкозы из печени.
Профиль времени действия препарата Левемир ФлексПен статистически значительно менее вариативный, чем инсулина нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин).
Пролонгированное действие препарата обусловлено тесной взаимосвязью молекул инсулина детемира в местах инъекций и присоединением к ним альбумина через боковую цепь жирной кислоты. По сравнению с инсулином НПХ инсулин детемир медленнее распределяется в периферических тканях-мишенях. Этот комбинированный механизм пролонгации действия обуславливает более предполагаемое всасывание и профиль действия препарата Левемир ФлексПен, чем инсулина НПХ.
Скорость введения глюкозы (мг/кг/мин)
|
Показатели фармакодинамики препарата Левемир ФлексПен и инсулина нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин)
|
Левемир® ФлексПен®
|
НПХ-инсулин
|
0,2 ЕД/кг
|
0,3 ЕД/кг
|
0,4 ЕД/кг
|
0,3 ЕД/кг
|
Продолжительность действия (час)
|
12
|
17 т
|
20
|
13
|
GIR max (мг/кг/мин)
|
1,1
|
1,4 т
|
1,7
|
1,6
|
т расчетные значения
|
Действие препарата длится до 24 часов в зависимости от дозы, что позволяет ограничиваться одной или двумя инъекциями в сутки. При введении дважды в день стабилизации гликемии можно достигнуть после 2-3 инъекций. При введении препарата ЛевемирФлексПен из расчета 0,2-0,4 ЕД/кг массы тела более 50% максимального эффекта достигается в течение 3-4 часов и длится примерно 14 часов после инъекции.
После подкожного введения фармакологический эффект (максимальный эффект, длительность действия, общий эффект) пропорционален дозе препарата.
В ходе долгосрочных клинических исследований применение препарата ЛевемирФлексПен обеспечивало меньшие повседневные колебания уровня глюкозы натощак по сравнению с инсулином НПХ.
По данным исследований, проведенных с участием больных диабетом II типа, применявших базальный инсулин в комбинации с пероральными сахароснижающими средствами, эффективность контроля гликемии (HbA1C) при применении препарата Левемир® ФлексПен® сравнима с эффективностью инсулина НПХ и инсулина. меньший прирост массы тела (табл. 1).
Таблица 1
Изменение массы тела после лечения инсулином
Продолжительность исследования
|
Инсулин детемир один раз в сутки
|
Инсулин детемир два раза в сутки
|
НПХ-инсулин
|
Инсулин гларгин
|
20 недель
|
+0,7 кг
|
+1,6 кг
|
26 недель
|
+1,2 кг
|
+2,8 кг
|
52 недели
|
+2,3 кг
|
+3,7 кг
|
+4,0 кг
|
В группе больных, получавших комбинированное лечение сахароснижающими средствами и препаратом Левемир ФлексПен, случаи гипогликемии в ночные часы наблюдались на 61-65% реже по сравнению с приемом инсулина НПХ.
Открытое рандомизированное клиническое исследование, проведенное с участием больных сахарным диабетом II типа, которые с помощью пероральных противодиабетических препаратов не достигли целевого уровня контроля гликемии, было начато с 12-недельного подготовительного периода, во время которого больные получали лираглутид+метформин. В конце этого периода у 61% больных уровень HbA1C снизился на 1C, было распределено на две группы: первая дополнительно один раз в сутки получала Левемир ФлексПен (n=160), а вторая продолжала лечение комбинацией лираглутид +метформин (n=149). Лечение обеих групп длилось 52 недели.
Добавление препарата Левемир ФлексПен после 52 недель способствовало дальнейшему снижению уровня HbA1C от 7,6 до 7,1%. При этом не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии. Тяжелой гипогликемией определяли состояние, когда больной не способен самостоятельно оказать себе помощь и когда необходимо вводить глюкагон или внутривенно глюкозу (табл. 2).
Таблица 2
Данные клинического исследования: добавление препарата Левемир ФлексПен к комбинации лираглутид +метформин
Показатель
|
Недели исследования
|
Рандомизировано
Левемир® ФлексПен® + лираглутид + метформин N = 160
|
Рандомизировано
Лираглутид+метформин N =149
|
P
|
Среднее изменение HbA1С от исходного уровня, %
|
-26
|
-0,51
|
0,02
|
-52
|
-0,50
|
0,01
|
Доля больных, достигших целевого уровня HbA1С
|
-26
|
43,1
|
16,8
|
-52
|
51,9
|
21,5
|
Изменение массы тела от исходного уровня, кг
|
-26
|
-0,16
|
-0,95
|
0,0283
|
-52
|
-0,05
|
-1,02
|
0,0416
|
Случаи легкой гипогликемии, случаев на пациенто-год
|
-26
|
0,286
|
0,029
|
0,0037
|
-52
|
0,228
|
0,034
|
0,0011
|
В 26-недельном двойно слепом рандомизированном клиническом исследовании изучались эффективность и безопасность добавления лираглутида (в дозе 1,8 мг) по сравнению с плацебо для больных сахарным диабетом II типа с неадекватным контролем заболевания при применении базального инсулина с/без метформина. Дозу инсулина уменьшали на 20% пациентам с начальным HbA1С ≤8,0% с целью минимизации риска гипогликемии. В дальнейшем пациентам разрешалось титровать дозу инсулина до не превышающей их дозу инсулина перед рандомизацией. ЛевемирФлексПен применяли как базальный инсулин 33% пациентов (n=147) (97,3% пациентов применяли метформин). У этих пациентов добавление лираглутида привело к большему снижению HbA1С по сравнению с плацебо (до 6,93% против 8,24%), к большему снижению глюкозы в сыворотке крови натощак (до 7,2 ммоль/л против 8,13 ммоль/л). и к большему понижению массы тела (-3,47 кг против -0,43 кг). Исходные уровни этих показателей были одинаковыми в обеих группах. Количество легких гипогликемий было сходным, и не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии в обеих группах.
При исследовании эффективности длительного (³ 6 месяцев) лечения больных сахарным диабетом I типа оптимизация контроля гликемии (по данным уровня глюкозы в крови натощак и HbА1c) при применении препарата Левемир® ФлексПен® оказывалась более совершенной по сравнению с введением инсулина НПХ как базально-болюсной. При этом у больных не увеличивалась масса тела и снижался риск гипогликемии во время ночного сна. После введения препарата ЛевемирФлексПен профиль концентрации глюкозы в ночные часы более безопасен, чем после введения инсулина НПХ, что приводило к уменьшению риска развития гипогликемии.
На фоне применения препарата Левемир ФлексПенслучались случаи развития антител, однако это никоим образом не влияло на контроль гликемии.
Беременность
Эффективность препарата ЛевемирФлексПен была оценена в ходе открытого рандомизированного клинического исследования, проведенного с участием беременных женщин, больных сахарным диабетом I типа (n = 310). Одна группа женщин (n = 152) в базально-болюсном режиме получала Левемир ФлексПен, а вторая (n = 158) – как базальный инсулин получала НПХ-инсулин. Обе группы болюсно получали НовоРапид . На 36 неделю гестации Левемир ФлексПен не хуже НПХ-инсулина снижал уровень HbA1C в крови (табл. 3).
Таблица 3
Контроль уровня глюкозы в крови у беременных.
Левемир® ФлексПен®
|
НПХ-инсулин
|
Разница/Коэффициент вероятности/Относительная частота
95 % ДИ
|
Средний уровень HbA1c (%) 36-я неделя гестации
|
6,27
|
6,33
|
Разница:
-0,06[-0,21; 0,08]
|
Средний уровень глюкозы натощак на 36-ю неделю гестации (ммоль/л).
|
4,76
|
5,41
|
Разница:
-0,65[-1,19; -0,12]
|
Доля пациентов, достигших показателя HbA1c ≤6% в обеих группах на 24-й и 36-й неделях гестации (%)
|
41
|
32
|
Коэффициент вероятности:
1,36[0,78; 2,37]
|
Общее количество эпизодов тяжелой гипогликемии во время беременности (на пациенто-год)
|
1,1
|
1,2
|
Относительная частота:
0,82 [0,39; 1,75]
|
ДИ – доверительный интервал.
Дети
Эффективность и безопасность препарата ЛевемирФлексПен исследовали в течение 12 месяцев в ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований, проведенных с участием детей и подростков (в общей сложности 1045 человек); в исследованиях участвовало 167 детей в возрасте 1–5 лет. Исследования показали, что эффективность контроля гликемии (по уровню HbA1C ) при лечении препаратом Левемир ФлексПен в базально-болюсном режиме сравнима с таковой при лечении НПХ-инсулином и инсулином деглюдек. При исследовании лекарственного средства Левемир® ФлексПен® и инсулина деглюдек частота гипергликемических эпизодов с кетозом была достоверно выше при применении препарата Левемир®ФлексПен : 1,09 и 0,68 эпизода на пациенто-год экспозиции соответственно. Кроме того, при лечении препаратом Левемир ФлексПенотмечен меньший прирост массы тела (SD; масса тела, скорректированная по возрасту и полу), чем при применении НПХ-инсулина.
Для оценки возможности образования антител при длительном лечении препаратом ЛевемирФлексПен у детей (более 2 лет) исследование было продлено еще на 12 месяцев (всего 24 ребенка). После повышения уровня антител к инсулину в течение первого года лечения препаратом ЛевемирФлексПен их концентрация в течение второго года лечения снизилась до уровня, который несколько превышал таковой до начала лечения. Полученные результаты указывают на то, что образование антител не оказывает негативного влияния на эффективность контроля гликемии и величину дозы препарата ЛевемирФлексПен .
Эффективность и безопасность для подростков с сахарным диабетом ІІ типа определялись по данным исследований с участием детей, подростков и взрослых с сахарным диабетом І типа и взрослых с сахарным диабетом ІІ типа. Результаты подтверждают возможность применения лекарственного средства ЛевемирФлексПен подросткам с сахарным диабетом II типа.
Фармакокинетика
Всасывание. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 6–8 ч после введения. При введении два раза в день стабилизация гликемии достигается после 2–3 инъекций. Индивидуальная вариативность интенсивности всасывания препарата ЛевемирФлексПен меньше, чем других базальных препаратов инсулина.
Абсолютная биодоступность инсулина детемира при подкожном введении составляет примерно 60%.
Распределение . Объем распределения препарата Левемир ФлексПен (приблизительно 0,1 л/кг) свидетельствует о том, что значительная доля инсулина детемир циркулирует в крови.
Данные исследований связывания с белками in vitro и in vivo свидетельствуют об отсутствии клинически значимого взаимодействия инсулина детемир с жирными кислотами или другими связанными с белками лекарственными средствами.
Метаболизм . Распад препарата Левемир ФлексПен происходит так же, как и человеческого инсулина; все образовавшиеся метаболиты не обладают биологической активностью.
Элиминация. Продолжительность конечного периода полувыведения после подкожного введения зависит от скорости всасывания в подкожной клетчатке. Она составляет 5–7 часов в зависимости от дозы.
Линейность . После подкожного введения концентрация в сыворотке крови пропорциональна введенной дозе препарата (максимальная концентрация, интенсивность всасывания). Различий в значениях показателей фармакокинетики препарата Левемир ФлексПен в зависимости от пола пациента не выявлено.
У больных сахарным диабетом II типа не отмечалось фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между лираглутидом и препаратом Левемир ФлексПен при введении препарата Левемир ФлексПен в разовой дозе 0,5 ЕД/кг и лираглутида в дозе 1,8 мг в равновесии.
Особые группы больных. Фармакокинетику лекарственного средства Левемир ФлексПен исследовали у детей младшего возраста (1-5 лет), детей старшего возраста (6-12 лет) и подростков (13-17 лет) и сравнивали с данными взрослых, больных сахарным диабетом I типа. При этом клинически значимых отличий фармакокинетики у детей младшего возраста, детей старшего возраста, подростков и взрослых обнаружено не было. Также не было выявлено расхождений фармакокинетики препарата Левемир ФлексПен у пожилых и молодых лиц, у больных с нарушениями функции почек и печени и здоровых добровольцев.