Энафрил

табл. контурн. ячейк. уп., № 6, № 120

• Эналаприла малеат 0,01 г
• Гидрохлоротиазид 0,0125 г
• Прочие ингредиенты: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат.

Энафрил является комбинацией ингибитора АПФ (эналаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).

Энафрил оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивные эффекты двух компонентов дополняют друг друга и сохраняются в течение 24 ч. Больший процент пациентов с гипертензией лучше реагирует на лечение Энафрилом, чем при назначении каждого из его компонентов отдельно. Наличие компонента эналаприла малеата позволяет уменьшить потерю калия, который ассоциируется с приемом гидрохлоротиазида.

Механизм действия.

Эналаприла малеат

АПФ — пептидиловая дипептидаза, которая катализирует конверсию ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизируется до эналаприлата, который подавляет АПФ. Угнетение АПФ приводит к уменьшению уровня в плазме крови ангиотензина II, что ведет к повышению активности ренина в плазме крови (ввиду угнетения отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и высвобождением ренина) и снижению секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Эналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепрессорным пептидом. Механизм, по которому эналаприл снижает АД, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет важную роль в регуляции АД. Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина в плазме крови. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида приводит к большему снижению АД у этих пациентов.

Фармакодинамические свойства

Эналаприла малеат

Назначение эналаприла пациентам с АГ приводит к снижению АД в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного повышения частоты сердечного ритма.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает нечасто. У некоторых пациентов для достижения оптимального снижения АД требовалось несколько недель терапии. Внезапная отмена эналаприла малеата не приводила к быстрому повышению уровня АД.

Эффективное угнетение активности АПФ обычно достигается через 2–4 ч после перорального приема индивидуальной дозы эналаприла. Начало антигипертензивной активности обычно регистрируется через один час, а пиковое снижение АД достигается через 4–6 ч после назначения препарата. Длительность сохранения эффекта зависит от дозы. Впрочем, в рекомендуемых дозах антигипертензивные и гемодинамические эффекты сохраняются по крайней мере в течение 24 ч.

В гемодинамических исследованиях у пациентов с эсенциальной гипертензией снижение АД обычно сопровождалось снижением периферического сопротивления артерий с некоторым увеличением сердечного выброса и незначительными изменениями сердечного ритма или без таких изменений. После назначения эналаприла малеата обычно увеличивался почечный кровоток; скорость гломерулярной фильтрации обычно не изменялась. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации к началу лечения она обычно увеличивалась.

Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к существенной регрессии гипертрофии левого желудочка с сохранением систолической функции последнего.

Лечение эналаприлом ассоциировалось с благоприятными эффектами на фракции липопротеинов в плазме крови и благоприятным влиянием на общий уровень холестерина или без такого влияния.

Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид

В клинических исследованиях снижение АД, которое отмечали при сочетании эналаприла малеата и гидрохлоротиазида, превышала таковое при отдельном применении индивидуальных компонентов. Кроме того, антигипертензивный эффект Энафрила сохранялся по крайней мере в течение 24 ч.

Фармакокинетика

Эналаприла малеат

После перорального приема эналаприл подлежит быстрой абсорбции, и пиковые концентрации эналаприла достигаются в течение 1 ч. На основании данных относительно выведения с мочой степень абсорбции эналаприла составляет около 60%.

После абсорбции эналаприл быстро и в значительной степени гидролизируется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Пиковые концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигаются через 3–4 ч после приема пероральной дозы эналаприла малеата. Экскреция эналаприла преимущественно почечная. Основными компонентами в моче является эналаприлат, который составляет около 40% дозы, и неизмененный эналаприл. За исключением конверсии в эналаприлате, нет признаков существенного метаболизма эналаприла. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая, очевидно, ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек постоянные концентрации эналаприлата достигались до 4-го дня назначения эналаприла малеата 1 раз в сутки. Эффективное половинное время для накопления эналаприлата после приема множественных пероральных доз эналаприла составляет 11 ч. На абсорбцию эналаприла не влияет наличие еды в ЖКТ. Степень абсорбции и гидролиза эналаприла подобна для разных доз в рекомендуемом терапевтическом диапазоне.

Гидрохлоротиазид

Когда уровни в плазме крови оценивали, по крайней мере, в течение 24 ч, Т? в плазме крови колебался в диапазоне 5,6–14,8 ч. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится через почки. По крайней мере 61% дозы при пероральном применении выводится в неизменном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, но не проходит через ГЭБ.

Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид

Одновременное назначение нескольких доз эналаприла малеата и гидрохлоротиазида оказывает незначительное или не оказывает влияния на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка биоэквивалентна отдельному назначению ее компонентов.

препарат показан для лечения АГ у пациентов, для которых комбинированная терапия считается более подходящей.

АГ

Обычная доза для взрослых — 1 таблетка 1 раз в сутки. В случае необходимости доза может быть повышена до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Предшествующее лечение диуретиками

Симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии препаратом; ее чаще отмечают у пациентов, у которых предшествующая терапия диуретиками вызвала нарушение водно-электролитного баланса. Терапия диуретиками должна быть прекращена за 2–3 дня до начала терапии Энафрилом.

Дозировка при почечной недостаточности

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушением функции почек и являются неэффективными при клиренсе креатинина ?30 мл/мин (то есть умеренной или выраженной почечной недостаточности).

У пациентов с клиренсом креатинина >30–<80 мл/мин препарат следует применять только после предварительного подбора доз каждого из компонентов. Рекомендуемая доза эналаприла малеата, принимаемого отдельно, при умеренной почечной недостаточности составляет 5–10 мг.

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамида. Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ингибиторов АПФ. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст <18 лет (безопасность применения не установлена).

Энафрил хорошо переносится. Наиболее часто выявляемыми побочными эффектами были головокружение и повышенная утомляемость, которые обычно проходили при снижении дозы и редко требовали отмены препарата. Другие побочные эффекты (1–2%): мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатические эффекты, включая гипотензию, головная боль, кашель и импотенция.

Редко отмечали такие побочные эффекты, зафиксированные либо во время контролируемых клинических испытаний либо в процессе широкого практического применения препарата:

со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, неортостатическая гипотензия, сильное сердцебиение, тахикардия, боль в груди, нарушение сердечного ритма, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт, стенокардия;

со стороны ЖКТ: панкреатит, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе, метеоризм, запор, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, кишечная непроходимость;

со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, сонливость, парестезии, головокружение, нервозность, депрессия, спутанность сознания, торможение;

со стороны системы дыхания: респираторный дистресс-синдром (пневмонит, отек легких), одышка, легочные инфильтраты, бронхоспазм/БА, ринорея, фарингит, охриплость;

со стороны кожных покровов: синдром Стивенса — Джонсона, пурпура, облысение, пемфигус, эксфолиативный дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, некротический васкулит, обильное потоотделение;

со стороны мочевыделительной системы: почечная дисфункция, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит;

со стороны системы крови: гемолитическая анемия, апластическая анемия;

со стороны лабораторных показателей: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз; гиперкалиемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз; олигурия; повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, ферментов печени, гипербилирубинемия; снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нарушения секреции антидиуретического гормона, гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия, повышение уровня липидов в крови;

аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, гиперемия, анафилактические реакции;

другие: феномен Рейно, стоматит, воспаление слюнных желез, глоссит, снижение либидо, сухость во рту, подагра, шум в ушах, нарушение зрения, нечеткость зрения, нарушения вкусовых ощущений, анорексия, артралгия.

Описан комплекс симптомов, который может включать лихорадку, серозит, васкулит, миалгию, миозит, артралгию/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA), ускорение СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Могут возникнуть сыпь, фотосенсибилизация и другие дерматологические проявления. Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани отмечали изредка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Как и при применении других средств антигипотензивной терапии, у некоторых пациентов возможно развитие симптоматической гипотензии. Больных необходимо обследовать с целью выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса (недостатка жидкости), гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникнуть вследствие диареи или рвоты. У таких пациентов через соответствующие промежутки времени следует периодически определять сывороточные электролиты.

Необходимо особое внимание к лечению пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

При развитии гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение, в случае необходимости использовать в/в введение физиологического р-ра. Преходящая гипотензия при назначении препарата не является противопоказанием к дальнейшему его применению. После нормализации АД и объема циркулирующей жидкости терапия может быть возобновлена в сниженной дозе либо путем назначения монопрепаратов эналаприла и гидрохлортиазида в соответствующей дозировке.

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией путей оттока из левого желудочка сердца.

Почечная недостаточность

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также при клиренсе креатинина ?30 мл/мин (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Препарат не назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин) до тех пор, пока подбор отдельных компонентов препарата не подтвердит, что необходимые дозы для данного пациента содержатся в этой лекарственной форме.

Заболевания печени

Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме.

Хирургия/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с использованием средств, вызывающих гипотензию, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Если при этом развивается гипотензия, объясняемая подобным механизмом, ее можно корректировать увеличением объема потребляемой жидкости.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазиды способны изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.

Тиазиды могут снизить экскрецию кальция с мочой.

Тиазиды могут также вызывать незначительное и преходящее повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функций паращитовидных желез.

Повышение уровней ХС и ТГ также может быть связано с терапией диуретиками тиазидового ряда, однако при дозировке, содержащейся в таблетке препарата, подобные эффекты либо вовсе не отмечали, либо они были незначительными.

Терапия тиазидами может привести к гиперурикемии и/или подагре у некоторых пациентов. Однако эналаприл может увеличивать содержание в моче мочевой кислоты и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприла малеат, были описаны редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. В таких случаях необходимо немедленное прекращение лечения препаратом и установление тщательного наблюдения за состоянием пациента с целью контроля клинических симптомов. Только после их исчезновения наблюдение можно прекратить. Когда отек распространяется на область лица и губ, терапия антигистаминными препаратами в этих случаях оказывает благоприятный эффект.

Ангионевротический отек с отеком гортани может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, что может привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно р-р адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и провести другие соответствующие мероприятия.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек отмечали чаще, чем у других пациентов. Пациенты, у которых раньше возникал ангиоотек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени склонны к возникновению ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

У пациентов, получающих тиазиды, аллергические реакции могут возникать независимо от наличия в анамнезе аллергических состояний или БА. Сообщалось о рецидивах или утяжелении течения системной красной волчанки у пациентов, получавших тиазиды.

Анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

Изредка у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались тяжелые анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала проведения гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Пациенты на гемодиализе

Назначение препарата противопоказано пациентам с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Анафилактоидные реакции отмечали у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью (таких как AN 69) и получавших одновременно лечение ингибиторами АПФ. У этих пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные препараты других классов.

Кашель

Выявляли случаи кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, настойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, следует расценивать как часть его дифференциальной диагностики.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при назначении их беременным во II и III триместр. Использование ингибиторов АПФ в этот период сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая гипотензию, почечную недостаточность, гиперкалиемию и/или гипоплазию черепа. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких.

Применение диуретиков у практически здоровых женщин в период беременности не рекомендуется, поскольку при этом мать и плод находятся под угрозой риска возникновения осложнений, включая желтуху плода и новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные эффекты, отмечавшиеся у взрослых пациентов.

Новорожденных, чьи матери принимали препарат, необходимо тщательно обследовать на предмет выявления у них гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который проникает через плаценту, выводится из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа с некоторым благоприятным клиническим эффектом, теоретически он может быть выведен посредством обменного переливания крови.

Пока нет клинического опыта удаления гидрохлоротиазида из кровообращения плода, который также проникает через плацентарный барьер.

Как эналаприл, так и тиазиды определяются в грудном молоке. В случае, если использование препарата необходимо, кормление грудью следует прекратить.

Дети. Безопасность и эффективность препарата для лечения детей не установлены, поэтому его не применяют у этой категории больных.

Способность влиять на скорость реакций при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения Энафрилом следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы, которая требует значительной концентрации внимания, поскольку возможно головокружение, особенно в начале лечения.

другие антигипертензивные средства

При назначении эналаприла малеата в сочетании с другими антигипертензивными препаратами могут отмечать усиление эффекта.

Калий в сыворотке крови

Потеря калия под воздействием диуретиков тиазидового ряда, как правило, уменьшается под воздействием эналаприла. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к существенному увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

Препараты лития, как правило, не назначают одновременно с диуретиками или ингибиторами АПФ. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают выделение лития почками и усиливают риск развития литиевой интоксикации. Необходимо изучить инструкцию по применению препаратов лития перед их назначением.

НПВП

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, принимающих НПВП, одновременное применение ингибиторов АПФ может привести к последующему ухудшению функции почек. Эти изменения, как правило, обратимы.

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазиды могут повышать чувствительность к тубокурарину.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Одновременное применение барбитуратов, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и наркотиков, а также употребление алкоголя усиливает антигипертензивное действие Энафрила.

Анальгетики и НПВП или увеличенное количество соли в рационе, а также одновременное лечение колестирамином или колестиполом снижают эффективность Энафрила.

Комбинированное лечение калийсберегающими средствами (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или дополнительное потребление калия может вызывать гиперкалиемию.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов или системных кортикостероидов может вызывать лейкопению, анемию или панцитопению.

Параллельное применение циклоспорина может вызывать почечную недостаточность.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства или инсулин, может развиться гипергликемия при приеме тиазидных диуретиков или гипогликемия — при приеме эналаприла.

Одновременное применение сульфаниламидов или пероральных антидиабетических средств группы сульфанилмочевины может вызывать реакцию гиперчувствительности (возможна перекрестная гиперчувствительность).

Осторожно назначают Энафрил одновременно с гликозидами наперстянки, поскольку возможное уменьшение объема крови под действием гидрохлоротиазида и/или гипокалиемия и гипомагниемия могут повысить токсичность гликозидов наперстянки.

Одновременное применение кортикостероидов повышает риск гипокалиемии.

При сочетанном применении Энафрила и теофиллина эналаприл может сократить Т? теофиллина.

При одновременном применении Энафрила и циметидина Т? эналаприла может удлиниться.

Риск гипотензии повышается во время общей анестезии или при применении недеполяризующих миорелаксантов (например тубокурарина).

При взаимодействии гипотиазида с амантадином отмечают повышение токсичности амантадина.

Гипотиазид может влиять на результаты лабораторных анализов: снижает уровень йода, связанного с белками, в плазме крови; может повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови. Перед проведением анализов на определение состояния функции паращитовидной железы гипотиазид следует отменить.

При применении у пациентов эналаприла, которые лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротималат) возможны нитритоидные реакции (симптомы, которые включают отек лица, тошноту, рвоту и гипотензию.

симптомы: снижение АД, тошнота, слабость, головокружение.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки терапию препаратом следует прекратить, пациенту необходимо обратиться к врачу. Промыть желудок, если препарат принимали недавно, а также провести коррекцию дегидратации, нарушений электролитного баланса и гипотензии с помощью общепринятых мероприятий.

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.